Akutte effekter av kulde-indusert skjelving på 24-timers glukoseprofilen i metabolsk kompromitterte populasjoner (SHIVER)

Deltakere vil bli rekruttert i og i nærheten av Maastricht ved å annonsere på lokale reklametavler, i lokale aviser, offentlige rom, ved å kontakte tidligere deltakere som har gitt samtykke til å bli kontaktet igjen, og på internett. De som melder interesse vil bli invitert til visning. Ved ankomst til forskningsanlegget vil deltaker signere et informert samtykkeskjema (se kapittel 11.2 for fullstendig prosedyre). Deretter vil det bli utført målinger av høyde, vekt og blodtrykk. Blodtrykksmålingen vil bli utført 3 ganger for å oppnå en gjennomsnittlig blodtrykksverdi (for å unngå å måle en topp eller et fall i trykket). Videre vil et 10-avlednings elektrokardiogram (EKG) registreres og forsøkspersonene fylle ut en sykehistorie (se dokument F1.1). Etter dette vil en to-timers oral glukosetoleransetest (OGTT) bli utført for å vurdere glukosetoleranse (gjelder kun for potensielle pre-diabetikere). Fastende blodprøve (totalt 19 ml) fra T2DM-pasientene vil bli tatt via venepunktur og ingen OGTT vil bli utført. Etter inkludering i studien vil deltakerne gjennomgå to studieperioder (periode 1 og periode 2) på åtte dager. I løpet av hver periode vil deltakerne besøke forskningsfasilitetene tre ganger.

Eksempelstørrelse:

Hovedmålet med denne studien er å finne ut om akutt kulde-indusert skjelving vil redusere arealet under kurven (AUC) for 24-timers glukose hos individer med en annen grad av metabolsk svekkelse, inkludert pre-diabetiske deltakere og pasienter med T2DM. Dermed vil studien bli drevet tilsvarende for å tillate å oppdage den forventede minimale effekten i begge grupper. Det forventes å se en klinisk betydningsfull reduksjon i AUC for 24-timers glukose på minst 15 % hos pre-diabetikere. Basert på litteratur forventer etterforskere en mer uttalt (20 %) effekt i 24-timers AUC for glukose hos T2DM-pasienter. For å sikre at begge gruppene får riktig strøm, vil prøvestørrelsesberegningen av T2DM-pasientene bli fulgt og 12 deltakere vil bli inkludert i hver gruppe. Når en frafallsprosent på 20 % vurderes, forventer etterforskerne at opptil 15 deltakere må inkluderes i hver gruppe for å nå denne utvalgsstørrelsen. Fra erfaring med lignende studier er det anslått at det vil være en screeningssvikt på 50 % og 70 % for henholdsvis T2DM- og pre-diabetesgruppene. Derfor forventes det at forskere må screene henholdsvis 30 og 50 individer fra hver studiepopulasjon.

Bruk av ko-intervensjoner: For å minimere variasjonen i blodsukker indusert av diett, vil alle deltakere bli bedt om å innta standardiserte måltider i løpet av de to studieperiodene. I tillegg vil forsøkspersonene bli bedt om å unngå anstrengende fysisk aktivitet (f. å gå lange avstander, gå i trapper i >10 minutter eller sykle i >30 minutter, fotturer) eller strukturert trening i løpet av studieperiodene for å minimere treningsindusert variasjon i blodsukker. I tillegg blir deltakerne bedt om å tåle alkohol og koffeinholdige drikker 24 timer før og etter kald eksponering. Deltakerne vil bli bedt om å beholde sitt normale søvnmønster gjennom hele studien. Under utvasking anbefales deltakerne å opprettholde sine normale kostvaner og aktivitetsmønster.

Målinger:

Deltakerne vil bli utstyrt med en kontinuerlig glukosemonitor for kontinuerlig å måle blodsukker i hver studieperiode. Deltakerne vil bli bedt om å bruke en FreeStyle Libre Pro iQ (Abbott) glukosemonitor, som er et system som kan måle pålitelige blodsukkernivåer over en lengre periode; det er en standardteknikk i daglig diabetespraksis. For å bestemme fysisk aktivitetsnivå gjennom begge studieperiodene, vil deltakerne bli bedt om å bruke en activPAL aktivitetsmonitor (PAL Technologies Ltd). Respiratorisk gassutveksling vil bli målt ved hjelp av en friluftskretsrespirometri med et automatisert ventilert hettesystem (Omnical, Maastricht Instruments, Maastricht University, Maastricht, Nederland). O2-forbruket og CO2-produksjonen vil bli målt, hvorfra energiforbruk og substratoksidasjon kan beregnes. Kjernetemperaturen vil bli målt under de to kuldeeksponeringsintervensjonene med en telemetrisk pille (BodyCap, Frankrike) som vil bli svelget om kvelden før hver kuldeeksponeringsdag. I løpet av de to kalde eksponeringsdagene (besøk 2 og 5) vil overflateelektromyografi (EMG) sensorer (Trigno trådløst system, Delsys Inc., USA) festes til overflaten av 6 muskler (øvre trapeziusfibre, latissimus dorsi, pectoralis major, vastus lateralis, vastus medialis, rectus femoris) for å bestemme skjelettmuskulaturens elektriske aktivitet. Før start av kuldeeksponeringsintervensjonen under besøk 2 og 5 vil et kateter settes inn i antecubital-venen til deltakeren for å ta blod gjentatte ganger under intervensjonen. Blodprøver vil bli samlet i passende rør og umiddelbart sentrifugert ved høy hastighet og plasma vil umiddelbart fryses i flytende nitrogen og lagres ved -80 ̊C for senere analyse. Blod vil bli analysert for: glukose, insulin, kolesterol, triglyserider, frie fettsyrer og andre relevante metabolske helsemarkører. Forsøkspersonene vil få standardiserte måltider for begge studieperiodene (samme periode som CGM-målingene utføres). Det totale daglige kaloriinntaket vil bli bestemt ved å multiplisere den basale metabolske hastigheten (BMR) til forsøkspersonen med en PAL-verdi, hvor BMR vil være estimater ved å bruke Harris-Benedict-formelen. Siden våre deltakere er stillesittende etter studiedesign, vil en PAL-verdi på 1,5 for deltakere i alderen <50 år og 1,4 for forsøksperson i alderen 50-75 bli brukt, som gjort i en tidligere studie innenfor samme forskningsgruppe (NL78281.068.21). Kalorifordelingen gjennom dagen og makronæringsstoffsammensetningen av måltidene vil maksimalt reflektere det vanlige kostholdet til den nederlandske befolkningen. Som sådan vil frokost, lunsj og middag utgjøre henholdsvis ~20-25%, ~20-25% og ~40-45% av det totale kaloriinntaket, og snacks vil utgjøre opptil 10%.

Statistisk analyse:

For alle studieparametere vil data bli rapportert som minimum, maksimum, gjennomsnitt ± SD og/eller ± SEM, eller som median og område i tilfelle en svært skjev fordeling. Alle primære, sekundære og eksplorative studieparametere er numeriske verdier eller et gjennomsnitt av numeriske verdier for en definert tidsperiode. Statistiske analyser vil bli utført ved bruk av det statistiske dataprogrammet SPSS versjon 26.0. P-verdier på ≤ 0,05 (tosidig testing) vil bli vurdert som statistisk signifikant. Manglende verdier vil ikke bli erstattet. Hvis det oppstår en manglende verdi for en spesifikk parameter, vil den aktuelle personen ikke bidra til analysen av denne parameteren, og derfor vil ingen intensjon-å-behandling-prosedyre bli fulgt, men en per protokoll-analyse. Kun deltakere som fullt ut overholdt studieprotokollen og oppfylte hele studien vil bli inkludert i analysen av utfallsparametrene. Paret prøve t-testanalyse vil bli utført for å undersøke effekten av skjelving på det primære resultatet (24-timers AUC for glukose målt før vs. etter akutt skjelving) i de to studiegruppene. Det sekundære resultatet (24-timers AUC for glukose som respons på akutt mild vs. moderat skjelving) vil bli undersøkt ved bruk av en lineær blandet modell med behandling (skallingsintensitet) og tid som faste faktorer.

Sikkerhetsrapportering:

I henhold til WMO § 10, fjerde ledd, vil sponsor suspendere studien dersom det er tilstrekkelig grunn til at fortsettelse av studien vil sette fagets helse eller sikkerhet i fare. Sponsoren vil varsle den akkrediterte METC uten unødig forsinkelse om en midlertidig stans inkludert årsaken til en slik handling. Studien vil bli suspendert i påvente av en ytterligere positiv avgjørelse fra den akkrediterte METC. Etterforskeren vil sørge for at alle forsøkspersoner holdes informert.

Uønskede hendelser er definert som enhver uønsket opplevelse som oppstår hos et forsøksperson under studien, uansett om det anses å være relatert til kuldeeksponeringsintervensjonen/prøveprosedyren. Alle uønskede hendelser rapportert spontant av forsøkspersonen eller observert av etterforskeren eller hans stab vil bli registrert.

Etterforskeren vil rapportere alle SAEs til sponsoren uten unødig forsinkelse etter å ha innhentet kunnskap om hendelsene.

Sponsoren vil rapportere SAE-ene gjennom nettportalen ToetsingOnline til den akkrediterte METC som godkjente protokollen, innen 7 dager etter første kjennskap til SAE-er som resulterer i døden eller er livstruende etterfulgt av en periode på maksimalt 8 dager for å fullføre den innledende foreløpige rapportere. Alle andre SAE-er vil bli rapportert innen en periode på maksimalt 15 dager etter at sponsor har første kunnskap om de alvorlige uønskede hendelsene.

Dataovervåking:

Studien vil bli overvåket av Clinical Trails Centre Maastricht (CTCM). Studien er klassifisert som en klinisk studie med ubetydelig. I henhold til denne risikoklassifiseringen vil det totalt gjennomføres tre monitorbesøk: innledende, midlertidig og avsluttende besøk. Under disse besøkene vil verifisering av kildedata (inkludert elektroniske saksrapportskjemaer, medisinske journaler osv.) og overordnet kvalitetssikring bli utført av den akkrediterte monitoren.

Sponsoren/etterforskeren vil sende et sammendrag av fremdriften av forsøket til den akkrediterte METC en gang i året. Informasjon vil bli gitt om datoen for inkludering av det første forsøkspersonen, antall forsøkspersoner inkludert og antall forsøkspersoner som har fullført forsøket, alvorlige bivirkninger/alvorlige bivirkninger, andre problemer og endringer.

Utforskeren/sponsoren vil varsle den akkrediterte METC om slutten av studien innen en periode på 8 uker. Slutten av studien er definert som siste pasients siste besøk. Sponsoren vil varsle METC umiddelbart om en midlertidig stans av studien, inkludert årsaken til en slik handling.

Håndtering og lagring av data og dokumenter:

Ved starten av studien vil deltakerne bli tildelt en studiekode (SHVR + antall inkludering) som ikke endres i løpet av studien. Koden vil bestå av studieakronymet og et nummer i sekvensiell screeningsrekkefølge; dvs. SHVR001, SHVR002, SHVR003, etc. Denne koden vil bli fulgt med punktum, P1 eller P2. Denne koden er knyttet til navn, adresse, fødselsdato og telefonnummer til deltakeren i en passordbeskyttet fil. For alle formål vil denne koden bli brukt for deltakeridentifikasjon. Bare den ansvarlige hovedetterforskeren (Joris Hoeks) og forskeren som utfører denne studien (Dzhansel Hashim) har tilgang til denne filen. Personvernet til deltakerne som deltar i studien vil bli beskyttet. Dette betyr at studiekoden ikke vil inneholde deltakernes initialer eller fødselsdato som forklart ovenfor. I tilfelle data, dokumenter eller prøver vil bli analysert utenfor rammen av denne foreslåtte studien, vil deltakerne bli bedt om tillatelse, men bare hvis deltakeren ga tillatelse til å bli kontaktet for oppfølgingsforskning på informert samtykke. Datafiler som inneholder personlig informasjon om deltakerne lagres separat og passordbeskyttet. Alt menneskelig materiale, forskningsdata og dokumenter vil bli lagret i 15 år.

Etiske hensyn:

Denne studien vil bli utført i henhold til prinsippene i Helsinki-erklæringen (64th WMA General Assembly, Fortaleza, Brasil, oktober 2013) og i samsvar med Medical Research Involving Human Subjects Act (WMO) og andre retningslinjer, forskrifter og lover.