Akutní účinky chladem vyvolaného třesu na 24hodinový glukózový profil u metabolicky ohrožených populací (SHIVER)

Účastníci budou náborováni v Maastrichtu a jeho okolí prostřednictvím inzerce na místních billboardech, v místních novinách, na veřejných prostranstvích, kontaktováním předchozích účastníků, kteří dali souhlas k opětovnému kontaktování, a na internetu. Zájemci budou pozváni na promítání. Po příjezdu do výzkumného zařízení podepíše účastník informovaný souhlas (úplný postup viz kapitola 11.2). Následně bude provedeno měření výšky, hmotnosti a krevního tlaku. Měření krevního tlaku bude provedeno 3x, aby se získala průměrná hodnota krevního tlaku (aby se zabránilo měření vrcholu nebo poklesu tlaku). Dále bude zaznamenán 10svodový elektrokardiogram (EKG) a subjekty vyplní anamnézu (viz dokument F1.1). Poté bude proveden dvouhodinový orální glukózový toleranční test (OGTT) k posouzení glukózové tolerance (platí pouze pro potenciální prediabetické subjekty). Vzorek krve nalačno (celkem 19 ml) od pacientů s T2DM bude odebrán venepunkcí a nebude prováděna žádná OGTT. Po zařazení do studie účastníci podstoupí dvě studijní období (období 1 a období 2) po osmi dnech. Během každého období účastníci třikrát navštíví výzkumná zařízení.

Velikost vzorku:

Primárním cílem této studie je zjistit, zda akutní chladem vyvolaný třes sníží plochu pod křivkou (AUC) pro 24hodinovou hladinu glukózy u jedinců s různým stupněm metabolického poškození, včetně prediabetických účastníků a pacientů s T2DM. Studie tedy bude odpovídajícím způsobem posílena tak, aby umožnila detekci očekávaného minimálního účinku v obou skupinách. Očekává se, že u prediabetických účastníků dojde ke klinicky významnému snížení AUC pro 24hodinovou glukózu o alespoň 15 %. Na základě literatury vědci předpokládají výraznější (20 %) účinek na 24hodinovou AUC pro glukózu u pacientů s T2DM. Aby bylo zajištěno, že obě skupiny budou správně napájeny, bude následovat výpočet velikosti vzorku pacientů s T2DM a do každé skupiny bude zahrnuto 12 účastníků. Když se vezme v úvahu 20% míra předčasného ukončení, vyšetřovatelé předpokládají, že k dosažení této velikosti vzorku bude třeba do každé skupiny zahrnout až 15 účastníků. Ze zkušeností s podobnými studiemi se odhaduje, že u skupiny T2DM a prediabetes dojde k selhání screeningu o 50 % a 70 %. Proto se očekává, že výzkumníci budou muset provést screening 30 a 50 jedinců z každé studované populace.

Použití společných intervencí: Aby se minimalizovala variabilita hladiny glukózy v krvi vyvolaná dietou, budou všichni účastníci požádáni, aby během dvou studijních období konzumovali standardizovaná jídla. Kromě toho budou subjekty požádány, aby se vyvarovaly namáhavé fyzické aktivity (např. chůze na dlouhé vzdálenosti, lezení po schodech po dobu >10 minut nebo jízda na kole po dobu >30 minut, pěší turistika) nebo strukturované cvičení během období studie, aby se minimalizovala variabilita hladiny glukózy v krvi vyvolaná cvičením. Kromě toho jsou účastníci požádáni, aby vydrželi alkohol a nápoje obsahující kofein 24 hodin před a po vystavení chladu. Účastníci budou instruováni, aby během celé studie dodržovali svůj normální spánkový režim. Během vymývání se účastníkům doporučuje, aby udržovali své běžné stravovací návyky a vzor aktivity.

Měření:

Účastníci budou vybaveni kontinuálním monitorem glukózy pro kontinuální měření glukózy v krvi během každého období studie. Účastníci budou požádáni, aby nosili glukometr FreeStyle Libre Pro iQ (Abbott), což je systém schopný spolehlivě měřit hladiny glukózy v krvi po delší dobu; je to standardní technika v každodenní praxi diabetu. K určení úrovně fyzické aktivity během obou studijních období budou účastníci požádáni, aby nosili monitor aktivity activPAL (PAL Technologies Ltd). Výměna dýchacích plynů bude měřena pomocí respirometrie s otevřeným okruhem s automatizovaným systémem ventilované digestoře (Omnical, Maastricht Instruments, Maastricht University, Maastricht, Nizozemí). Bude měřena spotřeba O2 a produkce CO2, ze kterých lze vypočítat energetický výdej a oxidaci substrátu. Teplota jádra bude měřena během dvou intervencí vystavení chladu telemetrickou pilulkou (BodyCap, Francie), která bude spolknuta večer před každým dnem vystavení chladu. Během dvou dnů vystavení chladu (návštěva 2 a 5) budou povrchové elektromyografické (EMG) senzory (bezdrátový systém Trigno, Delsys Inc., USA) připojeny k povrchu 6 svalů (horní trapézová vlákna, široký zádový sval, velký prsní sval, vastus lateralis, vastus medialis, rectus femoris) k určení elektrické aktivity kosterního svalstva. Před zahájením chladové intervence během návštěvy 2 a 5 bude do antekubitální žíly účastníka zaveden katétr k opakovanému odběru krve během intervence. Vzorky krve budou odebírány do příslušných zkumavek a okamžitě centrifugovány při vysoké rychlosti a plazma bude okamžitě zmrazena v tekutém dusíku a uložena při -80 ̊C pro pozdější analýzu. Krev bude analyzována na: glukózu, inzulín, cholesterol, triglyceridy, volné mastné kyseliny a další relevantní markery metabolického zdraví. Subjektům bude poskytnuta standardizovaná strava pro obě období studie (stejné období, jako jsou prováděna měření CGM). Celkový denní kalorický příjem bude stanoven vynásobením bazálního metabolismu (BMR) subjektu hodnotou PAL, kde BMR bude odhadnut pomocí Harris-Benedictova vzorce. Vzhledem k tomu, že naši účastníci jsou sedaví podle návrhu studie, bude použita hodnota PAL 1,5 pro účastníky ve věku <50 let a 1,4 pro subjekt ve věku 50-75 let, jak bylo provedeno v předchozí studii v rámci stejné výzkumné skupiny (NL78281.068.21). Kalorické rozložení během dne a makronutriční složení jídel budou maximálně odrážet navyklou stravu holandské populace. Snídaně, oběd a večeře tak budou tvořit ~20-25%, ~20-25% a ~40-45% z celkového kalorického příjmu a svačiny budou tvořit až 10%.

Statistická analýza:

Pro všechny parametry studie budou údaje uváděny jako minimum, maximum, průměr ± SD a/nebo ± SEM, nebo jako medián a rozmezí v případě vysoce zkreslené distribuce. Všechny parametry primární, sekundární a explorativní studie jsou číselné hodnoty nebo průměr číselných hodnot za definované časové období. Statistické analýzy budou prováděny pomocí statistického počítačového programu SPSS verze 26.0. P-hodnoty ≤ 0,05 (oboustranné testování) budou považovány za statisticky významné. Chybějící hodnoty nebudou nahrazeny. Pokud se u konkrétního parametru objeví chybějící hodnota, dotyčný subjekt nebude přispívat k analýze tohoto parametru, a proto nebude následovat žádný postup „intention-to-treat“, ale analýza podle protokolu. Do analýzy výstupních parametrů budou zahrnuti pouze účastníci, kteří plně dodrželi protokol studie a splnili celou studii. Bude provedena analýza párového t-testu, aby se prozkoumaly účinky třesu na primární výsledek (24hodinová AUC pro glukózu měřená před vs. po akutním třesu) ve dvou studijních skupinách. Sekundární výsledek (24hodinová AUC pro glukózu v reakci na akutní mírnou vs. střední třesavku) bude zkoumán pomocí lineárního smíšeného modelu s léčbou (intenzita třesu) a časem jako fixními faktory.

Bezpečnostní hlášení:

V souladu s oddílem 10 pododdílem 4 WMO zadavatel pozastaví studii, pokud existuje dostatečný důvod, že pokračování studie ohrozí zdraví nebo bezpečnost subjektu. Zadavatel oznámí akreditovanému METC bez zbytečného odkladu dočasné zastavení s uvedením důvodu takového jednání. Studie bude pozastavena až do dalšího kladného rozhodnutí akreditovaného METC. Zkoušející se postará o to, aby byly všechny subjekty průběžně informovány.

Nežádoucí příhody jsou definovány jako jakákoli nežádoucí zkušenost, ke které dojde u subjektu během studie, bez ohledu na to, zda souvisí nebo nesouvisí s intervencí/zkušební procedurou vystavení chladu. Všechny nežádoucí příhody spontánně hlášené subjektem nebo pozorované zkoušejícím nebo jeho personálem budou zaznamenány.

Zkoušející oznámí všechny SAE zadavateli bez zbytečného odkladu poté, co se o událostech dozví.

Zadavatel nahlásí SAE prostřednictvím webového portálu ToetsingOnline akreditovanému METC, který protokol schválil, do 7 dnů od prvního zjištění u SAE, které vedou ke smrti nebo ohrožují život, po čemž následuje období maximálně 8 dnů na dokončení počáteční předběžné přípravy. zpráva. Všechny ostatní SAE budou hlášeny během období maximálně 15 dnů poté, co se zadavatel poprvé dozví o závažných nežádoucích příhodách.

Sledování dat:

Studii bude monitorovat Clinical Trails Center Maastricht (CTCM). Studie je klasifikována jako klinická studie se zanedbatelnými. V souladu s touto klasifikací rizik budou provedeny celkem tři monitorovací návštěvy: úvodní, průběžná a závěrečná návštěva. Během těchto návštěv bude akreditovaným monitorem prováděno ověřování zdrojových dat (včetně elektronických formulářů kazuistik, zdravotní dokumentace atd.) a celkové zajištění kvality.

Zadavatel/zkoušející bude jednou ročně předkládat akreditovanému METC souhrn o průběhu hodnocení. Budou poskytnuty informace o datu zařazení prvního subjektu, počtu zahrnutých subjektů a počtu subjektů, které dokončily studii, závažných nežádoucích příhodách/závažných nežádoucích reakcích, dalších problémech a dodatcích.

Zkoušející/sponzor oznámí akreditovanému METC ukončení studie do 8 týdnů. Konec studie je definován jako poslední návštěva pacienta. Zadavatel neprodleně oznámí METC dočasné zastavení studie, včetně důvodu takového opatření.

Manipulace a ukládání dat a dokumentů:

Na začátku studie bude účastníkům přidělen kód studie (SHVR + číslo zařazení), který se v průběhu studie nemění. Kód se bude skládat ze zkratky studie a čísla v sekvenčním pořadí screeningu; tj. SHVR001, SHVR002, SHVR003 atd. Po tomto kódu bude následovat tečka P1 nebo P2. Tento kód je spojen se jménem, ​​adresou, datem narození a telefonním číslem účastníka v souboru chráněném heslem. Pro všechny účely bude tento kód použit pro identifikaci účastníka. K tomuto souboru mají přístup pouze odpovědný hlavní řešitel (Joris Hoeks) a výzkumník provádějící tuto studii (Dzhansel Hashim). Soukromí účastníků, kteří se studie zúčastní, bude chráněno. To znamená, že studijní kód nebude obsahovat iniciály účastníků ani datum narození, jak je vysvětleno výše. V případě, že data, dokumenty nebo vzorky budou analyzovány mimo rozsah této navrhované studie, budou účastníci požádáni o povolení, ale pouze v případě, že účastník poskytl svolení, aby byl osloven pro následný výzkum na základě informovaného souhlasu. Datové soubory obsahující osobní údaje účastníků jsou uloženy odděleně a chráněny heslem. Veškerý lidský materiál, výzkumná data a dokumenty budou uchovávány po dobu 15 let.

Etické ohledy:

Tato studie bude provedena v souladu se zásadami Helsinské deklarace (64. valné shromáždění WMA, Fortaleza, Brazílie, říjen 2013) a v souladu se zákonem o lékařském výzkumu zahrnujícím lidské subjekty (WMO) a dalšími směrnicemi, předpisy a zákony.