Efeitos agudos do tremor induzido pelo frio no perfil de glicose de 24 horas em populações com comprometimento metabólico (SHIVER)

Os participantes serão recrutados nas proximidades de Maastricht por meio de publicidade em outdoors locais, jornais locais, espaços públicos, contato com participantes anteriores que deram consentimento para serem contatados novamente e na Internet. Aqueles que manifestarem interesse serão convidados para uma exibição. Ao chegar ao centro de pesquisa, o participante assinará um formulário de consentimento informado (consulte o capítulo 11.2 para obter o procedimento completo). Posteriormente, serão realizadas medidas de altura, peso e pressão arterial. A medição da pressão arterial será realizada 3 vezes para obter um valor médio da pressão arterial (para evitar a medição de um pico ou queda na pressão). Além disso, um eletrocardiograma (ECG) de 10 derivações será registrado e os participantes preencherão um histórico médico (consulte o documento F1.1). Em seguida, um teste oral de tolerância à glicose (OGTT) de duas horas será realizado para avaliar a tolerância à glicose (aplica-se apenas a possíveis indivíduos pré-diabéticos). Amostras de sangue em jejum (19 mL no total) dos pacientes com DM2 serão obtidas por punção venosa e nenhum OGTT será realizado. Após a inclusão no estudo, os participantes passarão por dois períodos de estudo (período 1 e período 2) de oito dias. Durante cada período, os participantes visitarão as instalações de pesquisa três vezes.

Tamanho da amostra:

O objetivo principal deste estudo é determinar se o tremor agudo induzido pelo frio diminuirá a área sob a curva (AUC) para glicose de 24 horas de indivíduos com diferentes graus de comprometimento metabólico, incluindo participantes pré-diabéticos e pacientes com DM2. Assim, o estudo será alimentado de acordo para permitir a detecção do efeito mínimo esperado em ambos os grupos. Espera-se ver uma diminuição clinicamente significativa na AUC para glicose de 24 horas de pelo menos 15% nos participantes pré-diabéticos. Com base na literatura, os investigadores antecipam um efeito mais pronunciado (20%) na AUC de 24 horas para glicose em pacientes com DM2. Para garantir que ambos os grupos sejam alimentados adequadamente, o cálculo do tamanho da amostra dos pacientes com DM2 será seguido e 12 participantes serão incluídos em cada grupo. Quando uma taxa de desistência de 20% é considerada, os investigadores antecipam que até 15 participantes precisarão ser incluídos em cada grupo para atingir esse tamanho de amostra. A partir da experiência com estudos semelhantes, estima-se que haverá uma falha de triagem de 50% e 70% para os grupos de DM2 e pré-diabetes, respectivamente. Portanto, espera-se que os pesquisadores precisem rastrear 30 e 50 indivíduos, respectivamente, de cada população de estudo.

Uso de co-intervenções: Para minimizar a variabilidade na glicemia induzida pela dieta, todos os participantes serão solicitados a consumir refeições padronizadas durante os dois períodos do estudo. Além disso, os indivíduos serão solicitados a evitar atividades físicas extenuantes (por exemplo, caminhar longas distâncias, subir escadas por > 10 minutos ou andar de bicicleta por > 30 minutos, caminhar) ou exercícios estruturados durante os períodos do estudo para minimizar a variabilidade induzida pelo exercício na glicemia. Além disso, os participantes devem resistir ao álcool e bebidas que contenham cafeína 24 horas antes e depois da exposição ao frio. Os participantes serão instruídos a manter seu padrão normal de sono durante todo o estudo. Durante o wash-out, os participantes são aconselhados a manter seus hábitos alimentares normais e padrão de atividade.

Medidas:

Os participantes serão equipados com um monitor contínuo de glicose para medir continuamente a glicose no sangue durante cada período de estudo. Os participantes serão solicitados a usar um monitor de glicose FreeStyle Libre Pro iQ (Abbott), que é um sistema capaz de medir níveis confiáveis ​​de glicose no sangue por um período mais longo; é uma técnica padrão na prática diária do diabetes. Para determinar os níveis de atividade física durante os dois períodos do estudo, os participantes serão solicitados a usar um monitor de atividade activPAL (PAL Technologies Ltd). A troca gasosa respiratória será medida usando uma respirometria de circuito ao ar livre com um sistema de capuz ventilado automatizado (Omnical, Maastricht Instruments, Maastricht University, Maastricht, Holanda). Serão medidos o consumo de O2 e a produção de CO2, a partir dos quais o gasto energético e a oxidação do substrato poderão ser calculados. A temperatura central será medida durante as duas intervenções de exposição ao frio com uma pílula telemétrica (BodyCap, França) que será ingerida à noite antes de cada dia de exposição ao frio. Durante os dois dias de exposição ao frio (visita 2 e 5), sensores de eletromiografia (EMG) de superfície (sistema sem fio Trigno, Delsys Inc., EUA) serão fixados na superfície de 6 músculos (fibras do trapézio superior, latissimus dorsi, peitoral maior, vasto lateralis, vasto medial, reto femoral) para determinar a atividade elétrica do músculo esquelético. Antes do início da intervenção de exposição ao frio durante as visitas 2 e 5, um cateter será inserido na veia antecubital do participante para coletar sangue repetidamente durante a intervenção. Amostras de sangue serão coletadas em tubos apropriados e imediatamente centrifugadas em alta velocidade e o plasma será imediatamente congelado em nitrogênio líquido e armazenado a -80 ̊C para posterior análise. O sangue será analisado para: glicose, insulina, colesterol, triglicerídeos, ácidos graxos livres e outros marcadores de saúde metabólica relevantes. Os indivíduos receberão refeições padronizadas para ambos os períodos do estudo (mesmo período em que as medições CGM são realizadas). A ingestão calórica diária total será determinada pela multiplicação da taxa metabólica basal (BMR) do sujeito por um valor PAL, onde o BMR será estimado usando a fórmula de Harris-Benedict. Como nossos participantes são sedentários pelo desenho do estudo, um valor de PAL de 1,5 para participantes <50 anos e 1,4 para indivíduos de 50 a 75 anos será usado, conforme feito em um estudo anterior no mesmo grupo de pesquisa (NL78281.068.21). A distribuição calórica ao longo do dia e a composição de macronutrientes das refeições refletirão ao máximo a dieta habitual da população holandesa. Assim, o café da manhã, almoço e jantar representarão ~20-25%, ~20-25% e ~40-45% da ingestão calórica total, respectivamente, e os lanches representarão até 10%.

Análise estatística:

Para todos os parâmetros do estudo, os dados serão relatados como mínimo, máximo, média ± DP e/ou ± SEM, ou como mediana e intervalo no caso de uma distribuição altamente assimétrica. Todos os parâmetros de estudo primários, secundários e exploratórios são valores numéricos ou uma média de valores numéricos de um período de tempo definido. As análises estatísticas serão realizadas por meio do programa computacional estatístico SPSS versão 26.0. Valores de p ≤ 0,05 (teste bilateral) serão considerados estatisticamente significativos. Os valores ausentes não serão substituídos. Se ocorrer um valor ausente para um parâmetro específico, o sujeito em questão não contribuirá para a análise desse parâmetro e, portanto, nenhum procedimento de intenção de tratar será seguido, mas uma análise por protocolo. Somente os participantes que cumpriram integralmente o protocolo do estudo e cumpriram todo o estudo serão incluídos na análise dos parâmetros do resultado. A análise de teste t de amostras pareadas será conduzida para investigar os efeitos de tremores no resultado primário (AUC de 24 horas para glicose medida antes vs. após tremores agudos) nos dois grupos de estudo. O desfecho secundário (AUC de 24 horas para glicose em resposta a tremores agudos leves versus moderados) será investigado usando um modelo linear misto com tratamento (intensidade do tremor) e tempo como fatores fixos.

Relatórios de segurança:

De acordo com a seção 10, subseção 4, da OMM, o patrocinador suspenderá o estudo se houver motivos suficientes para que a continuação do estudo comprometa a saúde ou a segurança do participante. O patrocinador notificará o METC credenciado sem demora indevida sobre uma interrupção temporária, incluindo o motivo de tal ação. O estudo será suspenso enquanto se aguarda uma nova decisão positiva do METC credenciado. O investigador cuidará para que todos os participantes sejam mantidos informados.

Os eventos adversos são definidos como qualquer experiência indesejável que ocorre a um sujeito durante o estudo, seja ou não considerado relacionado à intervenção/procedimento do ensaio de exposição ao frio. Todos os eventos adversos relatados espontaneamente pelo sujeito ou observados pelo investigador ou sua equipe serão registrados.

O investigador relatará todos os SAEs ao patrocinador sem demora indevida após obter conhecimento dos eventos.

O patrocinador relatará os SAEs por meio do portal da web ToetsingOnline ao METC credenciado que aprovou o protocolo, dentro de 7 dias do primeiro conhecimento para SAEs que resultam em morte ou ameaçam a vida, seguidos de um período máximo de 8 dias para concluir a preliminar inicial relatório. Todos os outros SAEs serão relatados no prazo máximo de 15 dias após o patrocinador ter conhecimento dos eventos adversos graves.

Monitoramento de dados:

O estudo será monitorado pelo Clinical Trails Centre Maastricht (CTCM). O estudo é classificado como um ensaio clínico com insignificante. De acordo com esta classificação de risco, no total serão realizadas três visitas de monitoramento: inicial, intermediária e final. Durante essas visitas, a verificação de dados de origem (incluindo formulários eletrônicos de relatório de caso, registros médicos, etc.) e a garantia de qualidade geral serão realizadas pelo monitor credenciado.

O patrocinador/investigador enviará um resumo do progresso do estudo ao METC credenciado uma vez por ano. Serão fornecidas informações sobre a data de inclusão do primeiro participante, o número de participantes incluídos e o número de participantes que concluíram o estudo, eventos adversos graves/reações adversas graves, outros problemas e alterações.

O investigador/patrocinador notificará o METC credenciado sobre o término do estudo em um período de 8 semanas. O final do estudo é definido como a última visita do último paciente. O patrocinador notificará o METC imediatamente sobre a interrupção temporária do estudo, incluindo o motivo de tal ação.

Tratamento e armazenamento de dados e documentos:

No início do estudo, os participantes receberão um código de estudo (SHVR + número de inclusão) que não será alterado durante o estudo. O código será composto pela sigla do estudo e um número em ordem sequencial de triagem; ou seja SHVR001, SHVR002, SHVR003, etc. Este código será seguido pelo ponto, P1 ou P2. Este código está vinculado ao nome, endereço, data de nascimento e número de telefone do participante em um arquivo protegido por senha. Para todos os efeitos, este código será utilizado para identificação do participante. Somente o investigador principal responsável (Joris Hoeks) e o pesquisador que conduz este estudo (Dzhansel Hashim) podem acessar este arquivo. A privacidade dos participantes do estudo será protegida. Isso significa que o código do estudo não conterá as iniciais ou a data de nascimento dos participantes, conforme explicado acima. No caso de dados, documentos ou amostras serem analisados ​​fora do escopo deste estudo proposto, será solicitada permissão aos participantes, mas somente se o participante fornecer permissão para ser abordado para pesquisa de acompanhamento no consentimento informado. Arquivos de dados contendo informações pessoais dos participantes são armazenados separadamente e protegidos por senha. Todo o material humano, dados de pesquisa e documentos serão armazenados por 15 anos.

Consideração ética:

Este estudo será conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque (64ª Assembleia Geral da WMA, Fortaleza, Brasil, outubro de 2013) e de acordo com a Lei de Pesquisa Médica Envolvendo Seres Humanos (WMO) e outras diretrizes, regulamentos e leis.