Effetti acuti dei brividi indotti dal freddo sul profilo glicemico nelle 24 ore in popolazioni metabolicamente compromesse (SHIVER)

I partecipanti saranno reclutati all'interno e nelle vicinanze di Maastricht mediante pubblicità su cartelloni pubblicitari locali, giornali locali, spazi pubblici, contattando i partecipanti precedenti che hanno dato il consenso a essere ricontattati e su Internet. Coloro che manifestano interesse saranno invitati per una proiezione. All'arrivo presso la struttura di ricerca, il partecipante firmerà un modulo di consenso informato (vedere il capitolo 11.2 per la procedura completa). Successivamente, verranno eseguite le misurazioni di altezza, peso e pressione sanguigna. La misurazione della pressione sanguigna verrà eseguita 3 volte per ottenere un valore medio della pressione sanguigna (per evitare di misurare un picco o un calo della pressione). Inoltre, verrà registrato un elettrocardiogramma (ECG) a 10 derivazioni e i soggetti compileranno una storia medica (vedi documento F1.1). Successivamente, verrà eseguito un test di tolleranza al glucosio orale (OGTT) di due ore per valutare la tolleranza al glucosio (si applica solo a potenziali soggetti pre-diabetici). Il campione di sangue a digiuno (19 mL in totale) dai pazienti con T2DM sarà ottenuto tramite prelievo venoso e non verrà eseguito alcun OGTT. Dopo l'inclusione nello studio, i partecipanti saranno sottoposti a due periodi di studio (periodo 1 e periodo 2) di otto giorni. Durante ogni periodo, i partecipanti visiteranno le strutture di ricerca tre volte.

Misura di prova:

Lo scopo principale di questo studio è determinare se i brividi acuti indotti dal freddo ridurranno l'area sotto la curva (AUC) per il glucosio nelle 24 ore di individui con un diverso grado di compromissione metabolica, inclusi partecipanti pre-diabetici e pazienti con T2DM. Pertanto, lo studio sarà potenziato di conseguenza per consentire di rilevare l'effetto minimo previsto in entrambi i gruppi. Si prevede una riduzione clinicamente significativa dell'AUC per il glucosio nelle 24 ore di almeno il 15% nei partecipanti pre-diabetici. Sulla base della letteratura, i ricercatori prevedono un effetto più pronunciato (20%) nell'AUC delle 24 ore per il glucosio nei pazienti con T2DM. Per garantire che entrambi i gruppi siano alimentati in modo appropriato, verrà seguito il calcolo della dimensione del campione dei pazienti con T2DM e 12 partecipanti saranno inclusi in ciascun gruppo. Quando si considera un tasso di abbandono del 20%, gli investigatori prevedono che fino a 15 partecipanti dovranno essere inclusi in ciascun gruppo per raggiungere questa dimensione del campione. Dall'esperienza con studi simili si stima che ci sarà un fallimento dello screening del 50% e del 70% rispettivamente per i gruppi T2DM e pre-diabete. Pertanto, si prevede che i ricercatori dovranno esaminare rispettivamente 30 e 50 individui da ciascuna popolazione di studio.

Uso di co-interventi: per ridurre al minimo la variabilità della glicemia indotta dalla dieta, a tutti i partecipanti verrà chiesto di consumare pasti standardizzati durante i due periodi di studio. Inoltre, ai soggetti verrà chiesto di evitare un'attività fisica faticosa (ad es. camminare per lunghe distanze, salire le scale per più di 10 minuti o andare in bicicletta per più di 30 minuti, fare escursioni) o esercizio strutturato durante i periodi di studio per ridurre al minimo la variabilità glicemica indotta dall'esercizio. Inoltre, ai partecipanti viene chiesto di resistere a bevande alcoliche e contenenti caffeina 24 ore prima e dopo l'esposizione al freddo. I partecipanti saranno istruiti a mantenere il loro normale schema di sonno durante l'intero studio. Durante il wash-out si consiglia ai partecipanti di mantenere le loro normali abitudini alimentari e il loro modello di attività.

Misure:

I partecipanti saranno dotati di un monitor continuo del glucosio per misurare continuamente la glicemia durante ogni periodo di studio. Ai partecipanti verrà chiesto di indossare un monitor del glucosio FreeStyle Libre Pro iQ (Abbott), che è un sistema in grado di misurare livelli di glucosio nel sangue affidabili per un periodo più lungo; è una tecnica standard nella pratica quotidiana del diabete. Per determinare i livelli di attività fisica durante entrambi i periodi di studio, ai partecipanti verrà chiesto di indossare un monitor di attività activPAL (PAL Technologies Ltd). Lo scambio gassoso respiratorio sarà misurato utilizzando una respirometria a circuito aperto con un sistema automatico di cappa ventilata (Omnical, Maastricht Instruments, Università di Maastricht, Maastricht, Paesi Bassi). Verranno misurati il ​​consumo di O2 e la produzione di CO2, da cui è possibile calcolare il dispendio energetico e l'ossidazione del substrato. La temperatura interna sarà misurata durante i due interventi di esposizione al freddo con una pillola telemetrica (BodyCap, Francia) che verrà ingerita la sera prima di ogni giornata di esposizione al freddo. Durante i due giorni di esposizione al freddo (visita 2 e 5) i sensori di elettromiografia di superficie (EMG) (sistema wireless Trigno, Delsys Inc., USA) saranno attaccati alla superficie di 6 muscoli (fibre del trapezio superiore, gran dorsale, grande pettorale, vasto lateralis, vasto mediale, retto femorale) per determinare l'attività elettrica del muscolo scheletrico. Prima dell'inizio dell'intervento di esposizione al freddo durante la visita 2 e 5 verrà inserito un catetere nella vena antecubitale del partecipante per prelevare ripetutamente il sangue durante l'intervento. I campioni di sangue saranno raccolti nelle apposite provette e immediatamente centrifugati ad alta velocità e il plasma sarà immediatamente congelato in azoto liquido e conservato a -80 ̊C per successive analisi. Il sangue sarà analizzato per: glucosio, insulina, colesterolo, trigliceridi, acidi grassi liberi e altri marcatori di salute metabolica rilevanti. Ai soggetti verranno forniti pasti standardizzati per entrambi i periodi di studio (stesso periodo in cui vengono eseguite le misurazioni CGM). L'apporto calorico giornaliero totale sarà determinato moltiplicando il metabolismo basale (BMR) del soggetto per un valore PAL, dove il BMR sarà stimato utilizzando la formula di Harris-Benedict. Poiché i nostri partecipanti sono sedentari per disegno dello studio, verrà utilizzato un valore PAL di 1,5 per i partecipanti di età <50 anni e 1,4 per i soggetti di età compresa tra 50 e 75 anni, come fatto in uno studio precedente all'interno dello stesso gruppo di ricerca (NL78281.068.21). La distribuzione calorica nell'arco della giornata e la composizione dei macronutrienti dei pasti rifletteranno al massimo la dieta abituale della popolazione olandese. Pertanto, la colazione, il pranzo e la cena rappresenteranno rispettivamente ~ 20-25%, ~ 20-25% e ~ 40-45% dell'apporto calorico totale e gli snack rappresenteranno fino al 10%.

Analisi statistica:

Per tutti i parametri dello studio i dati saranno riportati come minimo, massimo, media ± DS e/o ± SEM, o come mediana e intervallo in caso di distribuzione fortemente asimmetrica. Tutti i parametri di studio primari, secondari ed esplorativi sono valori numerici o una media di valori numerici di un periodo di tempo definito. Le analisi statistiche saranno eseguite utilizzando il programma informatico statistico SPSS versione 26.0. I valori P di ≤ 0,05 (test a due code) saranno considerati statisticamente significativi. I valori mancanti non verranno sostituiti. Se si verifica un valore mancante per un parametro specifico, il soggetto in questione non contribuirà all'analisi di quel parametro e quindi non verrà seguita alcuna procedura di intenzione al trattamento ma un'analisi per protocollo. Solo i partecipanti che hanno rispettato pienamente il protocollo dello studio e hanno soddisfatto l'intero studio saranno inclusi nell'analisi dei parametri di esito. Verrà condotta un'analisi t-test di campioni accoppiati per studiare gli effetti dei brividi sull'esito primario (AUC di 24 ore per il glucosio misurato prima rispetto a dopo i brividi acuti) nei due gruppi di studio. L'esito secondario (AUC 24 ore per il glucosio in risposta a brividi acuti lievi vs. moderati) sarà studiato utilizzando un modello misto lineare con trattamento (intensità dei brividi) e tempo come fattori fissi.

Segnalazione sulla sicurezza:

In conformità alla sezione 10, comma 4, dell'OMM, lo sponsor sospenderà lo studio se vi sono motivi sufficienti per ritenere che la continuazione dello studio metta a repentaglio la salute o la sicurezza del soggetto. Lo sponsor notificherà senza indebito ritardo al METC accreditato l'interruzione temporanea, includendo il motivo di tale azione. Lo studio sarà sospeso in attesa di un'ulteriore decisione positiva da parte del METC accreditato. L'investigatore si prenderà cura che tutti i soggetti siano tenuti informati.

Gli eventi avversi sono definiti come qualsiasi esperienza indesiderata verificatasi a un soggetto durante lo studio, considerata o meno correlata all'intervento/prova di esposizione al freddo. Verranno registrati tutti gli eventi avversi segnalati spontaneamente dal soggetto o osservati dallo sperimentatore o dal suo staff.

Lo sperimentatore segnalerà tutti gli SAE allo sponsor senza indebito ritardo dopo essere venuto a conoscenza degli eventi.

Lo sponsor segnalerà gli SAE attraverso il portale web ToetsingOnline al METC accreditato che ha approvato il protocollo, entro 7 giorni dalla prima conoscenza per gli SAE che provocano la morte o sono in pericolo di vita, seguito da un periodo massimo di 8 giorni per completare il preliminare iniziale rapporto. Tutti gli altri SAE saranno segnalati entro un periodo massimo di 15 giorni dopo che lo sponsor è venuto a conoscenza per la prima volta degli eventi avversi gravi.

Monitoraggio dei dati:

Lo studio sarà monitorato dal Clinical Trails Centre Maastricht (CTCM). Lo studio è classificato come sperimentazione clinica con trascurabile. In accordo con questa classificazione del rischio, in totale, verranno eseguite tre visite di monitoraggio: visita iniziale, intermedia e di chiusura. Durante queste visite la verifica dei dati alla fonte (inclusi i moduli elettronici di segnalazione dei casi, le cartelle cliniche, ecc.) e la garanzia generale della qualità saranno eseguite dal monitor accreditato.

Lo sponsor/ricercatore presenterà una volta all'anno una sintesi dell'andamento della sperimentazione al METC accreditato. Verranno fornite informazioni sulla data di inclusione del primo soggetto, numero di soggetti inclusi e numero di soggetti che hanno completato lo studio, eventi avversi gravi/reazioni avverse gravi, altri problemi e modifiche.

Lo sperimentatore/sponsor notificherà al METC accreditato la fine dello studio entro un periodo di 8 settimane. La fine dello studio è definita come l'ultima visita dell'ultimo paziente. Lo sponsor notificherà immediatamente al METC l'interruzione temporanea dello studio, includendo il motivo di tale azione.

Trattamento e conservazione di dati e documenti:

All'inizio dello studio, ai partecipanti verrà assegnato un codice di studio (SHVR + numero di inclusione) che non cambierà durante lo studio. Il codice sarà composto dall'acronimo dello studio e da un numero in ordine sequenziale di screening; cioè. SHVR001, SHVR002, SHVR003, ecc. Questo codice sarà seguito dal punto, P1 o P2. Questo codice è collegato al nome, all'indirizzo, alla data di nascita e al numero di telefono del partecipante in un file protetto da password. A tutti gli effetti, questo codice sarà utilizzato per l'identificazione dei partecipanti. Solo il ricercatore principale responsabile (Joris Hoeks) e il ricercatore che conduce questo studio (Dzhansel Hashim) possono accedere a questo file. La privacy dei partecipanti che prendono parte allo studio sarà tutelata. Ciò significa che il codice dello studio non conterrà le iniziali dei partecipanti o la data di nascita come spiegato sopra. Nel caso in cui dati, documenti o campioni vengano analizzati al di fuori dell'ambito di questo studio proposto, ai partecipanti verrà chiesto il permesso, ma solo se il partecipante ha fornito il permesso di essere contattato per la ricerca di follow-up sul consenso informato. I file di dati contenenti informazioni personali dei partecipanti sono archiviati separatamente e protetti da password. Tutto il materiale umano, i dati di ricerca e i documenti saranno conservati per 15 anni.

Considerazione etica:

Questo studio sarà condotto secondo i principi della Dichiarazione di Helsinki (64a Assemblea Generale WMA, Fortaleza, Brasile, ottobre 2013) e in conformità con il Medical Research Involving Human Subjects Act (WMO) e altre linee guida, regolamenti e leggi.