卵巣癌におけるニラパリブの有効性と有害作用。

1. 国内外での研究状況

   卵巣がんは、2 番目の致命的な婦人科がんです。 卵巣がん患者の 70% 以上が進行性と診断されています。 標準治療には、最適整復手術とプラチナ/タキサン化学療法が含まれます。 上皮性卵巣がん (EOC) は、卵巣がんの最も一般的な組織型であり、高悪性度の漿液性卵巣がんの最大 20% が BRCA1/BRCA2 遺伝子の生殖細胞変異および/または体細胞変異を示します。 BRCA1 と BRCA2 は、相同組換え (HR) による DNA 二本鎖切断 (DSB) の修復において中心的な役割を果たす腫瘍抑制遺伝子です。 DNA 損傷試薬に対する感受性が高いため、BRCA1 および BRCA2 変異体 EOC の生存期間が延長されます。その中で、BRCA2 ベクターの生存率が最も優れています。 ポリ ADP リボース ポリメラーゼ (PARP) 1 は、塩基除去修復経路を介した一本鎖切断修復に関与する重要なリボザイムです。 PARP 活性がない場合、これらの病変は DSB に変化したと見なされます。 BRCA 変異細胞などの HR を欠く細胞は、PARP 阻害に対して非常に敏感です。 「合成致死」と呼ばれるこの現象により、人々は BRCA1/BRCA2 キャリアの治療薬として使用される PAPP 阻害剤を研究するようになりました。

   ニラパリブは、2019 年 12 月 27 日に国家医薬品局によって承認されました。 プラチナ製剤を含む化学療法で完全寛解または部分寛解が達成された後、プラチナ感受性の再発性上皮性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんの成人患者の維持療法として使用できます。 2020 年 9 月 10 日に、ニラパリブは中国および世界で承認された PARP 阻害剤になりました。これは、患者のバイオマーカーの状態に関係なく、一次および再発卵巣がんの維持治療のための単剤として使用できます。 2020年12月28日、医療保険カタログの新版にニラパリブが掲載されました。 ニラパリブの国際第 III 相臨床試験 (NOVA) の結果は、患者が生殖細胞系 BRCA 変異を持っているかどうかに関係なく、ニラパリブが卵巣がん患者の無増悪生存期間の中央値を延長できることを示しました。 gBRCA 変異を有する患者では、疾患進行のリスクが 73% 減少し、無増悪生存期間はプラセボ群よりも 4 倍長くなりました (21 か月対 5.5 か月)。 gBRCA 変異のない患者では、疾患進行のリスクが 55% 減少し、無増悪生存期間が 2 倍以上長くなりました (9.3 か月対 3.9 か月)。 PRIMA 臨床研究では、単剤維持療法としてのニラパリブが、プラチナ製剤に反応した第一選択の卵巣がん患者の無増悪生存期間を大幅に延長できることが示されました。 病気の進行と死亡のリスクは、治療を受けたすべての患者集団で 38% 減少しました。 BRCA 変異、HRD 陽性、および HRD 陰性の患者では、ニラパリブは疾患の進行または死亡のリスクをそれぞれ 60%、57%、および 32% 低減しました。 この研究は、ニラパリブが、バイオマーカーの状態に関係なく、患者の無増悪生存期間を大幅に改善できる最初の PARP 阻害剤になることを証明しており、中国における卵巣がんの治療を変えることが期待されています。 最近、中国人集団を対象とした最初の総合的な多施設第 III 相臨床試験 (NORA) で、gBRCA 変異を有する患者では、無増悪生存期間の中央値 (PFS) が、ニラパリブを二次維持療法として使用した場合に有意に長いことが示されました。プラセボ (達成されていない vs. 5.5 か月、HR: 0.22)、および ESMO 2020 で gBRCA 変異のないもの (11.1 vs. 3.9 か月、HR: 0.40)。 QUADRA 研究は、ニラパリブが卵巣がんの治療を受けた女性、特に BRCA 変異患者だけでなく BRCA 野生型集団を含む HRD 陽性のプラチナ感受性患者において、実質的な生存利益をもたらすことを示しています。

   ニラパリブに基づく上記の研究は、ほとんどがランダム化比較試験（RCT）です。 多くの場合、RCT には厳密な包含基準と除外基準が設定されているため、高度に標準化された環境で実施され、研究対象の均一性が高くなります。 妥当性は高いが、研究成果を実践に外挿できない可能性がある。 したがって、実環境における進行性疾患の治療の役割を評価する必要があります。 患者により良いガイダンスを提供するには、ランダム化比較試験の欠如を補うために実世界の証拠が必要です。 現在、実世界の研究では、国内外の卵巣癌におけるニラパリブの使用に関するレトロスペクティブ研究のみがあり、結果は対応するRCTと一致しています。 より高いレベルの証拠を備えた将来の現実世界の証拠が不足しています。

2. 治験薬

   薬名はニラパリブトシレートカプセルです。 本品は100mgカプセルです。

3. 研究プログラム

   3.1 全体の設計

   この調査は、前向き実世界製品登録調査です。 観察研究です。 主な研究内容は、卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜がんに対するPAPP阻害剤ニラパリブの有効性と副作用を評価することです。 包含基準と除外基準に従って、対象となる研究参加者に関するさまざまな情報を収集し、データを整理し、疫学者や統計専門家の指導の下で統計分析を実行します。 治癒効果は、PFS、全生存期間、奏効率などの指標によって評価されます。 さらに、ニラパリブを服用した後の研究参加者の副作用を収集して分析します。 探索的生物学的マーカー研究および探索的薬理遺伝学的分析のために、登録患者の10mlの血液サンプルがベースラインおよび研究エンドポイントでそれぞれ収集されます（採血に同意した登録患者のみ）。

   3.2 サンプルサイズ

   この研究は観察研究です。 222人の研究参加者が含まれると予想されます。

   3.3 層別化要因

   この研究は、以下の異なる階層化要因と研究目的に応じて、異なる計画を立てることができます。 治療ライン数：一次維持、二次維持、二次治療、過剰適応。 2) BRCA1/2 変異の状態: 陽性、陰性。 3) プラチナ感受性状態: プラチナ感受性、プラチナ耐性。 ４）糖質抗原１２５（ＣＡ１２５）値等

   3.4 治療計画

   この研究は、データを収集するだけで臨床治療に干渉しない非介入研究です。 薬は、臨床指示、ガイドライン、および地域の治療ルーチンに従って投与されます。

4. 研究プロセス

   4.1 被験者への通知

   患者は、研究の開始前にインフォームド コンセント フォームに署名する必要があります。 研究者は、インフォームドコンセントの内容を被験者に詳細に説明する必要があります。 候補者がインフォームド コンセントを完全に読んで理解した後、研究への参加に同意する場合、被験者はインフォームド コンセントに署名し、日付を記入する必要があります。 研究者は、インフォームド コンセント フォームに署名し、日付を記入する必要もあります。

   4.2 選考面接

   被験者の登録から 7 日以内に、治験責任医師は一般情報を含むベースライン データを収集しました。病歴診断;過去の腫瘍治療歴;家族の歴史;入学基準を満たしているかどうか。

   4.3 治療中の面談と最終面談

   • 被験者が登録された後、治験責任医師は 12 週間ごとに訪問を行います。 データには以下が含まれます: 有効性評価: コンピューター断層撮影/磁気共鳴画像検査および腫瘍マーカー CA125 検査が必要です。
   • 安全性評価：有害事象（AE）の有無。
   • ベースライン時、固形腫瘍の反応評価基準の評価時間（12週間に1回）と同時に、客観的な放射線疾患の進行または研究治療のインタビューの終わりまで、がん治療の機能評価-卵巣がんアンケート調査。

5. 安全性評価

   5.1 有害事象の定義

   AE とは、被験者が治験薬を投与された後に発生するすべての有害な医学的事象を指します。 症状や徴候、疾患、または異常な臨床検査として現れる可能性がありますが、治験薬との因果関係はありません。

   5.2 有害事象の重症度

   研究期間中、AEの重症度は、有害事象の共通用語基準バージョン5.0に従って分類され、グレード3以上のAEが収集されます。

   5.3 治験薬との関係

   有害事象と治験薬との相関関係を判断する際には、次の要因を考慮する必要があります。1) 確実に関連している。 2) 関連している可能性があります。 3) 無関係の可能性があります。 4) まったく無関係です。 5) 決定不能。

   5.4 有害事象の記録

   被験者のニラパリブの最初の使用から最終投与の4週間後までに発生したすべての有害事象には、治験責任医師による観察、問い合わせによる入手、および被験者による自発的な報告を含め、完全に記録する必要があります。

   研究者は、イベントが治癒するか、ベースラインに戻るか、安定した状態に達するか、それ以上の情報が利用できなくなるまで、すべての AE を追跡し続ける必要があります。 研究者は、被験体のソース ファイルで AE の結果を監視および記録する必要があります。 調査後、新しい AE を積極的に収集する必要はありません。

6. 薬物管理

   この研究は実社会での研究であり、ニラパリブは市販薬であるため、病院での通常の手順に従って患者がニラパリブを購入して使用する必要があります。

7. データの記録と監視

   7.1 データロギング

   このプロジェクトではテーブル レコードを使用します。 Good Clinical Practice の要件に従って、患者のプライバシーを確​​保するために、患者の名前は表示されません。 すべての患者の名前には名前コードを入力し、コードは中国語の名前に略記する必要があります。 具体的な投薬量と投薬時期は不明であり、空欄や欠落項目ではなく、不明に記入する必要があります。 研究者は、すべてのデータが「入院患者の医療記録」と一致していることを確認する必要があります。

   7.2 データ監視

   テスト プロセス中、研究部門は完成したテスト ケース データをレビューし、データが正しく、完全で、標準化されているかどうかを確認し、すべてのデータのトレーサビリティを評価します。

8. 統計分析

   8.1 統計分析データセットの定義

   この研究には、少なくとも 1 つの治験薬を投与され、一次および二次エンドポイント分析で安全性が評価された症例が含まれます。 治験薬を使用していない人や、選考後に研究データがない人は除外することができます。 除外されたケースは、将来の参照用に保持する必要があり、統計分析は実行しないでください。

   8.2 統計分析方法

   この研究の連続変数は、中央値と四分位範囲で表されます。 カテゴリ変数は、絶対値と患者総数の割合によって記述されます。 Χ2 テストは、グループ間の比較に使用されます。 生存分析の方法は、追跡データを統計的に処理するために使用されます。 カプラン・マイヤー法を使用して、フォローアップ対象の生存曲線を描きます。 ログランク検定を使用して、各グループ間の生存率の差を評価しました。 コックス回帰モデルを使用して、フォローアップ対象の各グループの生存時間の影響因子を分析しました。 多変量解析では、単変量解析で有意水準 0.05 の影響因子の候補を選択しました。 すべての分析について、p<0.05 の場合、テスト レベル α=0.05 が統計的に有意であると見なされます。 すべての分析は、Statistical Product and Service Solutions ソフ​​トウェア (バージョン 22.0) を使用して実行されました。

9. 品質管理と品質保証

すべての研究プロセスは、標準化された操作手順を確立する必要があります。