Eficácia e efeitos adversos do niraparibe no câncer de ovário.

1. Situação da pesquisa no país e no exterior

   O câncer de ovário é o segundo câncer ginecológico fatal. Mais de 70% das pacientes com câncer de ovário são diagnosticadas como avançadas. Os tratamentos padrão incluem cirurgia de redução ideal e quimioterapia com platina/taxano. O câncer de ovário epitelial (EOC) é o tipo histológico mais comum de câncer de ovário, até 20% do câncer de ovário seroso de alto grau mostra mutações germinativas e/ou somáticas no gene BRCA1/BRCA2. BRCA1 e BRCA2 são genes supressores de tumor que desempenham um papel central no reparo de quebras de fita dupla (DSB) do DNA por meio de recombinação homóloga (HR). Devido à sua maior sensibilidade aos reagentes de dano ao DNA, eles estendem o período de sobrevivência dos EOCs mutantes BRCA1 e BRCA2, entre os quais os vetores BRCA2 têm a melhor taxa de sobrevivência. A poli-ADP-ribose polimerase (PARP) 1 é uma ribozima chave envolvida no reparo de quebra de fita simples através da via de reparo por excisão de base. Na ausência de atividade de PARP, essas lesões são consideradas transformadas em DSB. Células sem HR, como células mutantes BRCA, são extremamente sensíveis à inibição de PARP. Esse fenômeno chamado de "letalidade sintética" tem levado a estudar os inibidores de PAPP usados ​​como agentes terapêuticos em portadores de BRCA1/BRCA2.

   O niraparibe foi aprovado pela Administração Nacional de Produtos Médicos em 27 de dezembro de 2019. Pode ser usado como tratamento de manutenção para pacientes adultos com câncer de ovário epitelial recorrente sensível à platina, câncer de trompa de falópio ou câncer peritoneal primário após a quimioterapia contendo platina ter alcançado remissão completa ou parcial. Em 10 de setembro de 2020, o niraparibe tornou-se um inibidor de PARP aprovado na China e no mundo, que pode ser usado como agente único para o tratamento de manutenção de câncer de ovário recorrente e de primeira linha, independentemente do status do biomarcador da paciente. Em 28 de dezembro de 2020, o niraparibe foi incluído na nova versão do catálogo do seguro médico. Os resultados do ensaio clínico internacional de fase III (NOVA) de niraparibe mostraram que o niraparibe pode prolongar a sobrevida livre de progressão mediana de pacientes com câncer de ovário, independentemente de as pacientes apresentarem ou não mutações germinativas de BRCA. Entre os pacientes com mutações gBRCA, o risco de progressão da doença foi reduzido em 73% e a sobrevida livre de progressão foi 4 vezes maior do que no grupo placebo (21 meses vs. 5,5 meses). Em pacientes sem a mutação gBRCA, o risco de progressão da doença foi reduzido em 55% e a sobrevida livre de progressão foi mais de 2 vezes maior (9,3 meses vs 3,9 meses). O estudo clínico PRIMA mostrou que o niraparibe, como terapia de manutenção de agente único, pode prolongar significativamente a sobrevida livre de progressão de pacientes com câncer de ovário responsivos à platina de primeira linha. O risco de progressão da doença e morte foi reduzido em 38% em todas as populações de pacientes tratados. Em pacientes com mutação BRCA, HRD positivo e HRD negativo, o niraparibe reduziu o risco de progressão da doença ou morte em 60%, 57% e 32%, respectivamente. Este estudo prova que o niraparibe se torna o primeiro inibidor de PARP que pode melhorar significativamente a sobrevida livre de progressão de pacientes, independentemente do status do biomarcador, o que deve mudar o tratamento do câncer de ovário na China. Recentemente, o primeiro estudo clínico multicêntrico multicêntrico de fase III em uma população chinesa (NORA) mostrou que em pacientes com mutações gBRCA, a sobrevida livre de progressão (PFS) mediana foi significativamente maior com niraparibe como terapia de manutenção de segunda linha, em comparação com placebo (não alcançado vs. 5,5 meses, HR: 0,22) e aqueles sem mutação gBRCA na ESMO 2020 (11,1 vs. 3,9 meses, HR: 0,40). O estudo QUADRA mostra que o niraparib tem um benefício de sobrevida substancial em mulheres tratadas para câncer de ovário, especialmente em pacientes sensíveis à platina HRD-positivo, incluindo não apenas pacientes com mutação BRCA, mas também a população de tipo selvagem BRCA.

   Os estudos acima mencionados baseados em niraparibe são, em sua maioria, ensaios clínicos randomizados (RCTs). Como os RCTs costumam ter critérios rígidos de inclusão e exclusão, eles são realizados em um ambiente altamente padronizado, de modo que os sujeitos da pesquisa tenham boa homogeneidade. A validade é alta, mas os resultados da pesquisa podem não ser extrapolados para a prática. Portanto, é necessário avaliar o papel dos tratamentos para doenças avançadas no ambiente real. Para fornecer uma melhor orientação para os pacientes, são necessárias evidências do mundo real para compensar a falta de ensaios clínicos randomizados. Atualmente, na pesquisa do mundo real, existem apenas estudos retrospectivos sobre o uso de niraparibe no câncer de ovário em casa e no exterior, e os resultados são consistentes com seus ECRs correspondentes. Há uma falta de evidência prospectiva do mundo real com níveis mais altos de evidência.

2. estudar drogas

   O nome do medicamento é cápsulas de tosilato de niraparibe. Este produto é uma cápsula de 100mg.

3. Programas de pesquisa

   3.1 Projeto geral

   Este estudo é um estudo prospectivo de registro de produtos do mundo real. É um estudo observacional. O principal conteúdo da pesquisa é avaliar a eficácia e as reações adversas dos inibidores de PAPP niraparibe em pacientes com câncer de ovário, câncer de trompas de falópio ou câncer peritoneal primário. De acordo com os critérios de inclusão e exclusão, coletamos várias informações sobre os participantes-alvo da pesquisa, organizamos os dados e realizamos análises estatísticas sob a orientação de epidemiologistas e especialistas em estatística. O efeito curativo é avaliado por indicadores como PFS, sobrevida global e taxa de resposta objetiva. Além disso, coletamos e analisamos as reações adversas dos participantes do estudo após tomar niraparibe. Amostras de sangue de 10 ml de pacientes inscritos são coletadas na linha de base e nos pontos finais do estudo, respectivamente (apenas para pacientes inscritos que concordam com a amostragem de sangue) para pesquisa exploratória de marcadores biológicos e análise farmacogenética exploratória.

   3.2 Tamanho da amostra

   Esta pesquisa é um estudo observacional. Espera-se que 222 participantes do estudo sejam incluídos.

   3.3 Fatores de estratificação

   Esta pesquisa pode configurar diferentes planos de acordo com os seguintes diferentes fatores de estratificação e propósitos de pesquisa.1) Número de linhas de tratamento: manutenção de primeira linha, manutenção de segunda linha, tratamento de linha de fundo, excesso de indicações. 2) Status da mutação BRCA1/2: positivo, negativo. 3) Status sensível à platina: sensível à platina, resistente à platina. 4) nível de antígeno de carboidrato 125 (CA125), etc.

   3.4 Plano de tratamento

   Este estudo é um estudo não intervencional que apenas coleta dados e não interfere no tratamento clínico. A medicação é administrada de acordo com as instruções clínicas, diretrizes e rotinas locais de tratamento.

4. Processo de pesquisa

   4.1 Sujeito informado

   Os pacientes devem assinar um termo de consentimento informado antes do início do estudo. Os pesquisadores precisam explicar detalhadamente o conteúdo do consentimento informado aos sujeitos. Após a candidata ter lido e compreendido totalmente o consentimento informado, se ela concordar em participar do estudo, o sujeito deve assinar e datar o consentimento informado. Os pesquisadores também precisam assinar e datar o formulário de consentimento informado.

   4.2 Entrevista na seleção

   Dentro de 7 dias após a inscrição dos sujeitos, o investigador coletou dados de linha de base, incluindo informações gerais; diagnóstico de histórico médico; histórico de tratamento tumoral anterior; história de família; se atende aos critérios de admissão.

   4.3 Entrevista durante o tratamento e última entrevista

   • Depois que os sujeitos forem inscritos, o investigador realizará uma visita a cada 12 semanas. Os dados incluem: Avaliação da eficácia: exame de tomografia computadorizada/ressonância magnética e exame do marcador tumoral CA125 são necessários.
   • Avaliação de segurança: se há eventos adversos (EA).
   • Na linha de base, ao mesmo tempo que o tempo de avaliação dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (uma vez a cada 12 semanas) até a progressão objetiva da doença por radiação ou o final da entrevista de tratamento do estudo, uma avaliação funcional da pesquisa de questionário de tratamento de câncer de ovário.

5. Avaliação de segurança

   5.1 Definição de Eventos Adversos

   AE refere-se a todos os eventos médicos adversos que ocorrem após o sujeito receber o medicamento experimental. Pode se manifestar como sintomas e sinais, doenças ou exames laboratoriais anormais, mas pode não ter relação causal com a droga experimental.

   5.2 Gravidade dos eventos adversos

   Durante o período do estudo, a gravidade dos EAs será classificada de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 5.0, e os EAs de grau ≥3 serão coletados.

   5.3 Relação com o medicamento do estudo

   Ao julgar a correlação entre EAs e os medicamentos do estudo, os seguintes fatores devem ser considerados: 1) Está definitivamente relacionado; 2) Pode estar relacionado; 3) Possivelmente irrelevante; 4) Definitivamente irrelevante; 5) Indecidíveis.

   5.4 Registros de eventos adversos

   Todos os eventos adversos que ocorrerem desde o primeiro uso de niraparibe pelo sujeito até 4 semanas após a última dose, inclusive observados pelo investigador, obtidos por meio de inquéritos e relatados espontaneamente pelo sujeito, devem ser registrados na íntegra.

   Os pesquisadores precisam continuar a acompanhar todos os EAs até que o evento seja curado, retorne à linha de base, atinja um estado estável ou não haja mais informações disponíveis. O pesquisador precisa monitorar e registrar o resultado do EA no arquivo de origem do sujeito. Após o estudo, não há necessidade de coletar ativamente novos EAs.

6. Gestão de medicamentos

   Este estudo é um estudo do mundo real e o niraparibe é um medicamento comercializado, portanto, o niraparibe precisa ser adquirido e usado pelos pacientes de acordo com os procedimentos normais do hospital.

7. Registro e monitoramento de dados

   7.1 Registro de dados

   Este projeto usa registros de tabela. De acordo com os requisitos das Boas Práticas Clínicas, para garantir a privacidade do paciente, os nomes dos pacientes não devem aparecer. Todos os nomes dos pacientes devem ser preenchidos com códigos de nome, e os códigos devem ser abreviados em nomes chineses. A dosagem específica e o horário da medicação são desconhecidos e devem ser preenchidos em itens desconhecidos, em vez de itens em branco ou ausentes. O pesquisador deve garantir que todos os dados sejam consistentes com o "registro médico de internação".

   7.2 Monitoramento de dados

   Durante o processo de teste, a unidade de pesquisa revisará os dados do caso de teste concluído, verificará se os dados estão corretos, completos e padronizados e avaliará a rastreabilidade de todos os dados.

8. Análise estatística

   8.1 Definição de conjuntos de dados de análise estatística

   O estudo inclui casos que receberam pelo menos um medicamento experimental e tiveram uma avaliação de segurança na análise de desfecho primário e secundário. Aqueles que não usaram um medicamento experimental ou não têm dados de pesquisa após a seleção podem ser eliminados. Os casos excluídos devem ser mantidos para referência futura e nenhuma análise estatística deve ser realizada.

   8.2 Métodos de análise estatística

   As variáveis ​​contínuas neste estudo são descritas por medianas e intervalos interquartílicos. As variáveis ​​categóricas são descritas pelo valor absoluto e pela proporção do número total de pacientes. O teste Χ2 é utilizado para comparação entre os grupos. O método de análise de sobrevivência é usado para processar estatisticamente os dados de acompanhamento. O método de Kaplan-Meier é usado para traçar a curva de sobrevivência dos indivíduos de acompanhamento. O teste de Log-Rank foi utilizado para avaliar a diferença de sobrevida entre cada grupo. O modelo de regressão de Cox foi utilizado para analisar os fatores influenciadores do tempo de sobrevida de cada grupo de sujeitos acompanhados. Os fatores influenciadores candidatos com nível de significância de 0,05 na análise univariada foram selecionados para a análise multivariada. Para todas as análises, o nível de teste α=0,05, quando p<0,05 é considerado estatisticamente significativo. Todas as análises foram realizadas com o software Statistical Product and Service Solutions (versão 22.0).

9. Controle de qualidade e garantia de qualidade

Todos os processos de pesquisa devem estabelecer procedimentos operacionais padronizados.