A niraparib hatékonysága és káros hatásai petefészekrákban.

1. Kutatási státusz hazai és külföldi

   A petefészekrák a második halálos nőgyógyászati ​​rák. A petefészekrákos betegek több mint 70%-át előrehaladottnak diagnosztizálják. A standard kezelések közé tartozik az optimális redukciós műtét és a platina/taxán kemoterápia. Az epiteliális petefészekrák (EOC) a petefészekrák leggyakoribb szövettani típusa, a magas fokú savós petefészekrák 20%-a csíravonali és/vagy szomatikus mutációkat mutat a BRCA1/BRCA2 génben. A BRCA1 és a BRCA2 tumorszuppresszor gének, amelyek központi szerepet játszanak a DNS kettős száltörések (DSB) kijavításában a homológ rekombináció (HR) révén. A DNS-károsító reagensekkel szembeni fokozott érzékenységük miatt meghosszabbítják a BRCA1 és BRCA2 mutáns EOC-k túlélési idejét, amelyek közül a BRCA2 vektorok rendelkeznek a legjobb túlélési aránnyal. A poli-ADP-ribóz polimeráz (PARP) 1 egy kulcsfontosságú ribozim, amely részt vesz az egyszálú törés helyreállításában, az alapkivágás javítási útvonalán keresztül. PARP-aktivitás hiányában ezek a léziók DSB-vé alakultak át. A HR-t nem tartalmazó sejtek, mint például a BRCA mutáns sejtek, rendkívül érzékenyek a PARP gátlására. Ez a „szintetikus letalitásnak” nevezett jelenség arra késztette az embereket, hogy tanulmányozzák a BRCA1/BRCA2 hordozókban terápiás szerként használt PAPP-gátlókat.

   A niraparibot 2019. december 27-én hagyta jóvá a National Medical Products Administration. Alkalmazható fenntartó kezelésként platinaérzékeny recidiváló hám petefészekrákban, petevezetékrákban vagy primer hashártyarákban szenvedő felnőtt betegeknél, miután a platinatartalmú kemoterápia teljes vagy részleges remissziót ért el. 2020. szeptember 10-én a niraparib Kínában és világszerte jóváhagyott PARP-inhibitor lett, amely a páciens biomarker státuszától függetlenül egyedüli szerként használható az első vonalbeli és a visszatérő petefészekrák fenntartó kezelésében. 2020. december 28-án a niraparib bekerült az egészségbiztosítási katalógus új verziójába. A niraparib nemzetközi fázis III klinikai vizsgálatának (NOVA) eredményei azt mutatták, hogy a niraparib meghosszabbíthatja a petefészekrákos betegek medián progressziómentes túlélését, függetlenül attól, hogy a betegekben van-e csíravonal BRCA mutáció. A gBRCA-mutációval rendelkező betegek körében a betegség progressziójának kockázata 73%-kal csökkent, és a progressziómentes túlélés 4-szer hosszabb volt, mint a placebo-csoportban (21 hónap vs. 5,5 hónap). A gBRCA-mutációval nem rendelkező betegeknél a betegség progressziójának kockázata 55%-kal csökkent, és a progressziómentes túlélés több mint 2-szer hosszabb volt (9,3 hónap vs 3,9 hónap). A PRIMA klinikai vizsgálata kimutatta, hogy a niraparib egyetlen szeres fenntartó terápiaként jelentősen meghosszabbíthatja az első vonalbeli platina-reszponzív petefészekrákos betegek progressziómentes túlélését. A betegség progressziójának és halálának kockázata 38%-kal csökkent az összes kezelt betegpopulációban. A BRCA-mutált, HRD-pozitív és HRD-negatív betegekben a niraparib 60%-kal, 57%-kal, illetve 32%-kal csökkentette a betegség progressziójának vagy a halálozás kockázatát. Ez a tanulmány bizonyítja, hogy a niraparib az első PARP-gátló, amely jelentősen javíthatja a betegek progressziómentes túlélését, függetlenül a biomarker státuszától, ami várhatóan megváltoztatja a petefészekrák kezelését Kínában. A közelmúltban egy kínai populáción (NORA) végzett első sokközpontú, többközpontú, III. fázisú klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a gBRCA-mutációban szenvedő betegeknél a progressziómentes túlélés mediánja (PFS) szignifikánsan hosszabb volt, ha a niraparibt második vonalbeli fenntartó terápiaként alkalmazták. placebo (nem érte el az 5,5 hónaphoz képest, HR: 0,22) és azok, akiknél nem volt gBRCA-mutáció az ESMO 2020-on (11,1 vs. 3,9 hónap, HR: 0,40). A QUADRA-tanulmány azt mutatja, hogy a niraparib jelentős túlélési előnyt jelent a petefészekrák miatt kezelt nőknél, különösen a HRD-pozitív platinaérzékeny betegeknél, beleértve nemcsak a BRCA-mutáns betegeket, hanem a BRCA vad típusú populációját is.

   A fent említett, niraparibon alapuló vizsgálatok többnyire randomizált kontrollált vizsgálatok (RCT). Mivel az RCT-k gyakran szigorú beválasztási és kizárási kritériumokkal rendelkeznek, ezeket erősen szabványosított környezetben végzik, így a kutatási alanyok homogenitása jó. Az érvényesség magas, de előfordulhat, hogy a kutatási eredmények nem extrapolálhatók a gyakorlatba. Ezért szükséges értékelni az előrehaladott betegségek kezelésének szerepét a valós környezetben. A betegek jobb útmutatása érdekében valós bizonyítékokra van szükség a randomizált, kontrollos vizsgálatok hiányának pótlására. Jelenleg a valós kutatásban csak retrospektív tanulmányok léteznek a niraparib petefészekrákban való alkalmazásáról itthon és külföldön, és az eredmények összhangban vannak a megfelelő RCT-vel. Hiányoznak a leendő valós bizonyítékok magasabb szintű bizonyítékokkal.

2. Tanulmányozd a drogokat

   A gyógyszer neve niraparib Tosylate kapszula. Ez a termék 100 mg-os kapszula.

3. Kutatási programok

   3.1 Általános kialakítás

   Ez a tanulmány egy prospektív valós termékregisztrációs tanulmány. Ez egy megfigyeléses tanulmány. A fő kutatási tartalom a PAPP-gátló niraparib hatékonyságának és mellékhatásainak értékelése petefészekrákban, petevezetékrákban vagy primer hashártyarákban szenvedő betegeknél. A felvételi és kizárási kritériumoknak megfelelően epidemiológusok és statisztikai szakértők irányításával különféle információkat gyűjtünk a célkutatásban résztvevőkről, rendszerezzük az adatokat, statisztikai elemzéseket végzünk. A gyógyító hatást olyan mutatók alapján értékelik, mint a PFS, az általános túlélés és az objektív válaszarány. Ezenkívül összegyűjtjük és elemezzük a vizsgálatban résztvevők mellékhatásait a niraparib bevétele után. Feltáró biológiai markerkutatás és feltáró farmakogenetikai elemzés céljából 10 ml-es vérmintákat gyűjtenek a beiratkozott betegektől a kiinduláskor, illetve a vizsgálat végpontjainál (csak azoknál a beiratkozott betegeknél, akik beleegyeznek a vérmintavételbe).

   3.2 A minta mérete

   Ez a kutatás megfigyeléses vizsgálat. A vizsgálatban várhatóan 222 résztvevő vesz részt.

   3.3 Rétegződési tényezők

   Ez a kutatás különböző terveket állíthat fel a következő különböző rétegződési tényezők és kutatási célok szerint.1) Kezelési vonalak száma: első vonalbeli fenntartó, második vonalbeli fenntartó, hátsó kezelés, többletjavallatok. 2) BRCA1/2 mutációs állapot: pozitív, negatív. 3) Platinaérzékeny állapot: platinaérzékeny, platinarezisztens. 4) szénhidrát antigén 125 (CA125) szint stb.

   3.4 Kezelési terv

   Ez a vizsgálat egy beavatkozás nélküli vizsgálat, amely csak adatokat gyűjt, és nem zavarja a klinikai kezelést. A gyógyszert a klinikai utasítások, irányelvek és a helyi kezelési rutinok szerint adják be.

4. Kutatási folyamat

   4.1 Az alany tájékoztatva

   A betegeknek alá kell írniuk egy tájékozott beleegyező nyilatkozatot a vizsgálat megkezdése előtt. A kutatóknak részletesen el kell magyarázniuk az alanyoknak a tájékozott beleegyezés tartalmát. Miután a jelölt teljes mértékben elolvasta és megértette a tájékozott hozzájárulást, és ha beleegyezik a vizsgálatban való részvételbe, az alanynak alá kell írnia és dátummal kell ellátnia a beleegyező nyilatkozatot. A kutatóknak alá kell írniuk és dátummal kell ellátniuk a beleegyező nyilatkozatot.

   4.2 Interjú a kiválasztásról

   Az alanyok felvételét követő 7 napon belül a vizsgáló összegyűjtötte az alapadatokat, beleértve az általános információkat is; kórtörténeti diagnózis; daganatkezelés múltbeli története; családi történelem; megfelel-e a felvételi feltételeknek.

   4.3 Interjú a kezelés alatt és az utolsó interjú

   • Az alanyok felvétele után a vizsgáló 12 hetente látogatást tesz. Az adatok a következőket tartalmazzák: Hatékonyság értékelése: számítógépes tomográfia/mágneses rezonancia vizsgálat és tumormarker CA125 vizsgálat szükséges.
   • Biztonsági értékelés: vannak-e nemkívánatos események (AE).
   • Kiinduláskor, a válasz értékelési kritériumaival egyidejűleg a szilárd daganatokban értékelési idő (12 hetente egyszer) az objektív sugárbetegség progressziójáig vagy a vizsgálati kezelési interjú végéig, a rákkezelés funkcionális értékelése-petefészekrák kérdőíves felmérés.

5. Biztonsági értékelés

   5.1 A nemkívánatos események meghatározása

   Az AE minden olyan nemkívánatos orvosi eseményre vonatkozik, amely azután következik be, hogy az alany megkapta a kísérleti gyógyszert. Megnyilvánulhat tünetként és jelként, betegségként vagy kóros laboratóriumi vizsgálatként, de nem biztos, hogy ok-okozati összefüggésben áll a kísérleti gyógyszerrel.

   5.2 A nemkívánatos események súlyossága

   A vizsgálati időszak alatt a nemkívánatos események súlyosságát a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai 5.0 verziója szerint osztályozzák, és a ≥3 fokozatú AE-t gyűjtik.

   5.3 Kapcsolat a vizsgálati gyógyszerrel

   Az AE és a vizsgálati gyógyszerek közötti összefüggés megítélésekor a következő tényezőket kell figyelembe venni: 1) Határozottan összefügg; 2) Összefügghet; 3) Lehetséges, hogy irreleváns; 4) Határozottan irreleváns; 5) Dönthetetlen.

   5.4 Nemkívánatos események feljegyzései

   Minden olyan nemkívánatos eseményt, amely az alany első niraparib-használatától az utolsó adag után 4 hétig fordul elő, beleértve a vizsgáló által megfigyelt, lekérdezések során kapott és az alany által spontán bejelentett nemkívánatos eseményeket, teljes mértékben fel kell jegyezni.

   A kutatóknak folytatniuk kell az összes nemkívánatos esemény nyomon követését, amíg az esemény meg nem gyógyul, vissza nem tér a kiindulási állapothoz, el nem éri a stabil állapotot, vagy nem áll rendelkezésre több információ. A kutatónak figyelemmel kell kísérnie és rögzítenie kell az AE eredményét az alany forrásfájljában. A vizsgálat után nincs szükség új AE aktív gyűjtésére.

6. Gyógyszerkezelés

   Ez a tanulmány egy valós tanulmány, a niraparib pedig egy forgalomba hozott gyógyszer, ezért a niraparibt a betegeknek a szokásos kórházi eljárások szerint kell megvásárolniuk és használniuk.

7. Adatrögzítés és megfigyelés

   7.1 Adatnaplózás

   Ez a projekt táblázatos rekordokat használ. A Helyes Klinikai Gyakorlat követelményei szerint a betegek adatainak védelme érdekében a betegek neve ne jelenjen meg. Minden beteg nevét ki kell tölteni névkódokkal, és a kódokat kínai névvel kell rövidíteni. A konkrét adagolás és a gyógyszeres kezelés ideje nem ismert, ezért az üres vagy hiányzó tételek helyett ismeretlenül kell kitölteni. A kutatónak gondoskodnia kell arról, hogy minden adat összhangban legyen a „fekvőbeteg-kórlappal”.

   7.2 Adatfigyelés

   A vizsgálati folyamat során a kutatóegység áttekinti az elkészült teszteset-adatokat, ellenőrzi, hogy az adatok helyesek, teljesek és szabványosak-e, és értékeli az összes adat nyomon követhetőségét.

8. Statisztikai analízis

   8.1 A statisztikai elemzési adatsorok meghatározása

   A tanulmány olyan eseteket tartalmaz, amelyekben legalább egy vizsgálati gyógyszert kaptak, és az elsődleges és másodlagos végpont elemzésben biztonsági értékelést kaptak. Kizárhatóak azok, akik nem használtak próbaszert, vagy a kiválasztás után nem rendelkeznek kutatási adatokkal. A kizárt eseteket meg kell őrizni későbbi hivatkozás céljából, és nem szabad statisztikai elemzést végezni.

   8.2 Statisztikai elemzési módszerek

   Ebben a tanulmányban a folytonos változókat medián és interkvartilis tartományok írják le. A kategorikus változókat az abszolút érték és az összes betegszám aránya írja le. A Χ2 tesztet a csoportok összehasonlítására használjuk. Az utánkövetési adatok statisztikai feldolgozására a túlélés elemzés módszerét alkalmazzuk. A Kaplan-Meier módszerrel a követett alanyok túlélési görbéjét rajzoljuk meg. A log-Rank tesztet alkalmaztuk az egyes csoportok közötti túlélési különbség értékelésére. A Cox regressziós modellt alkalmaztuk a túlélési időt befolyásoló tényezők elemzésére a követett alanyok egyes csoportjainál. A többváltozós elemzéshez az egyváltozós elemzésben 0,05 szignifikanciaszintű jelölt befolyásoló tényezőket választottuk ki. Minden elemzésnél a tesztszint α=0,05, amikor p<0,05 statisztikailag szignifikánsnak tekinthető. Minden elemzést a Statistical Product and Service Solutions szoftverrel (22.0-s verzió) végeztünk.

9. Minőségellenőrzés és minőségbiztosítás

Minden kutatási folyamatnak szabványos működési eljárásokat kell létrehoznia.