Efficacité et effets indésirables du niraparib dans le cancer de l'ovaire.

1. Statut de recherche au niveau national et étranger

   Le cancer de l'ovaire est le deuxième cancer gynécologique mortel. Plus de 70 % des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire sont diagnostiquées à un stade avancé. Les traitements standards comprennent la chirurgie de réduction optimale et la chimiothérapie platine/taxane. Le cancer épithélial de l'ovaire (COE) est le type histologique le plus courant de cancer de l'ovaire, jusqu'à 20 % des cancers séreux de l'ovaire de haut grade présentent des mutations germinales et/ou somatiques du gène BRCA1/BRCA2. BRCA1 et BRCA2 sont des gènes suppresseurs de tumeurs qui jouent un rôle central dans la réparation des cassures double brin de l'ADN (DSB) par recombinaison homologue (HR). En raison de leur sensibilité accrue aux réactifs endommageant l'ADN, ils prolongent la période de survie des COE mutants BRCA1 et BRCA2, parmi lesquels les vecteurs BRCA2 ont le meilleur taux de survie. La poly-ADP-ribose polymérase (PARP) 1 est un ribozyme clé impliqué dans la réparation des cassures simple brin par la voie de réparation par excision de la base. En l'absence d'activité PARP, ces lésions sont considérées comme s'étant transformées en DSB. Les cellules dépourvues de HR, telles que les cellules mutantes BRCA, sont extrêmement sensibles à l'inhibition de PARP. Ce phénomène appelé « létalité synthétique » a conduit les gens à étudier les inhibiteurs de PAPP utilisés comme agents thérapeutiques chez les porteurs de BRCA1/BRCA2.

   Le niraparib a été approuvé par la National Medical Products Administration le 27 décembre 2019. Il peut être utilisé comme traitement d'entretien pour les patients adultes atteints d'un cancer épithélial de l'ovaire récurrent sensible au platine, d'un cancer des trompes de Fallope ou d'un cancer péritonéal primitif après qu'une chimiothérapie contenant du platine a obtenu une rémission complète ou partielle. Le 10 septembre 2020, le niraparib est devenu un inhibiteur de PARP approuvé en Chine et dans le monde, qui peut être utilisé comme agent unique pour le traitement d'entretien du cancer de l'ovaire de première intention et récurrent, quel que soit le statut du biomarqueur de la patiente. Le 28 décembre 2020, le niraparib a été inclus dans la nouvelle version du catalogue de l'assurance maladie. Les résultats de l'essai clinique international de phase III (NOVA) du niraparib ont montré que le niraparib peut prolonger la survie médiane sans progression des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, qu'elles présentent ou non des mutations germinales BRCA. Parmi les patients porteurs de mutations gBRCA, le risque de progression de la maladie a été réduit de 73 % et la survie sans progression a été 4 fois plus longue que dans le groupe placebo (21 mois contre 5,5 mois). Chez les patients sans mutation gBRCA, le risque de progression de la maladie a été réduit de 55 % et la survie sans progression a été plus de 2 fois plus longue (9,3 mois contre 3,9 mois). L'étude clinique PRIMA a montré que le niraparib, en tant que traitement d'entretien en monothérapie, peut prolonger de manière significative la survie sans progression des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire répondant au platine en première intention. Le risque de progression de la maladie et de décès a été réduit de 38 % dans toutes les populations de patients traités. Chez les patients mutés par BRCA, HRD positifs et HRD négatifs, le niraparib a réduit le risque de progression de la maladie ou de décès de 60 %, 57 % et 32 %, respectivement. Cette étude prouve que le niraparib devient le premier inhibiteur de PARP capable d'améliorer significativement la survie sans progression des patientes quel que soit leur statut de biomarqueur, ce qui devrait changer le traitement du cancer de l'ovaire en Chine. Récemment, la première étude clinique complète et multicentrique de phase III dans une population chinoise (NORA) a montré que chez les patients porteurs de mutations gBRCA, la survie sans progression (SSP) médiane était significativement plus longue avec le niraparib en traitement d'entretien de deuxième ligne, par rapport à placebo (non atteint vs 5,5 mois, HR : 0,22) et ceux sans mutation gBRCA à l'ESMO 2020 (11,1 vs 3,9 mois, HR : 0,40). L'étude QUADRA montre que le niraparib a un bénéfice de survie substantiel chez les femmes traitées pour un cancer de l'ovaire, en particulier chez les patientes sensibles au platine HRD-positives, y compris non seulement les patientes mutées BRCA mais également la population de type sauvage BRCA.

   Les études susmentionnées basées sur le niraparib sont pour la plupart des essais contrôlés randomisés (ECR). Parce que les ECR ont souvent des critères d'inclusion et d'exclusion stricts, ils sont réalisés dans un environnement hautement standardisé, de sorte que les sujets de recherche ont une bonne homogénéité. La validité est élevée, mais les résultats de la recherche peuvent ne pas pouvoir être extrapolés à la pratique. Par conséquent, il est nécessaire d'évaluer le rôle des traitements des maladies avancées dans l'environnement réel. Pour fournir de meilleurs conseils aux patients, des données probantes du monde réel sont nécessaires pour compenser le manque d'essais contrôlés randomisés. À l'heure actuelle, dans la recherche dans le monde réel, il n'y a que des études rétrospectives sur l'utilisation du niraparib dans le cancer de l'ovaire au pays et à l'étranger, et les résultats sont cohérents avec leurs ECR correspondants. Il y a un manque de preuves prospectives du monde réel avec des niveaux de preuve plus élevés.

2. Médicaments à l'étude

   Le nom du médicament est les gélules de tosylate de niraparib. Ce produit est une gélule de 100 mg.

3. Programmes de recherche

   3.1 Conception globale

   Cette étude est une étude prospective d'enregistrement de produit dans le monde réel. Il s'agit d'une étude observationnelle. Le contenu principal de la recherche est d'évaluer l'efficacité et les effets indésirables des inhibiteurs de PAPP niraparib chez les patients atteints d'un cancer de l'ovaire, d'un cancer des trompes de Fallope ou d'un cancer péritonéal primitif. Selon les critères d'inclusion et d'exclusion, nous collectons diverses informations sur les participants à la recherche cibles, organisons les données et effectuons des analyses statistiques sous la direction d'épidémiologistes et d'experts en statistique. L'effet curatif est évalué par des indicateurs tels que la SSP, la survie globale et le taux de réponse objective. De plus, nous recueillons et analysons les effets indésirables des participants à l'étude après la prise de niraparib. Des échantillons de sang de 10 ml de patients inscrits sont prélevés respectivement au départ et à la fin de l'étude (uniquement pour les patients inscrits qui acceptent le prélèvement sanguin) pour la recherche exploratoire de marqueurs biologiques et l'analyse pharmacogénétique exploratoire.

   3.2 Taille de l'échantillon

   Cette recherche est une étude observationnelle. 222 participants à l'étude devraient être inclus.

   3.3 Facteurs de stratification

   Cette recherche peut mettre en place différents plans en fonction des différents facteurs de stratification et objectifs de recherche suivants.1) Nombre de lignes de traitement : maintenance de première ligne, maintenance de deuxième ligne, traitement de fond, surindications. 2) Statut de mutation BRCA1/2 : positif, négatif. 3) Statut sensible au platine : sensible au platine, résistant au platine. 4) niveau d'antigène glucidique 125 (CA125), etc.

   3.4 Plan de traitement

   Cette étude est une étude non interventionnelle qui recueille uniquement des données et n'interfère pas avec le traitement clinique. Le médicament est administré conformément aux instructions cliniques, aux directives et aux routines de traitement locales.

4. Processus de recherche

   4.1 Sujet informé

   Les patients doivent signer un formulaire de consentement éclairé avant le début de l'étude. Les chercheurs doivent expliquer en détail le contenu du consentement éclairé aux sujets. Une fois que la candidate a entièrement lu et compris le consentement éclairé, si elle accepte de participer à l'étude, le sujet doit signer et dater le consentement éclairé. Les chercheurs doivent également signer et dater le formulaire de consentement éclairé.

   4.2 Entretien de sélection

   Dans les 7 jours suivant l'inscription des sujets, l'investigateur a recueilli des données de base, y compris des informations générales ; diagnostic des antécédents médicaux; antécédent de traitement tumoral ; histoire de famille; s'il répond aux critères d'admission.

   4.3 Entretien pendant le traitement et dernier entretien

   • Une fois les sujets inscrits, l'investigateur effectuera une visite toutes les 12 semaines. Les données comprennent : Évaluation de l'efficacité : un examen par tomodensitométrie/imagerie par résonance magnétique et un examen du marqueur tumoral CA125 sont requis.
   • Évaluation de la sécurité : s'il y a des événements indésirables (EI).
   • Au départ, en même temps que le temps d'évaluation des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (une fois toutes les 12 semaines) jusqu'à la progression objective de la radiothérapie ou à la fin de l'entretien de traitement de l'étude, une évaluation fonctionnelle de l'enquête par questionnaire sur le traitement du cancer et le cancer de l'ovaire.

5. Évaluation de la sécurité

   5.1 Définition des événements indésirables

   EI fait référence à tous les événements médicaux indésirables qui surviennent après que le sujet a reçu le médicament expérimental. Il peut se manifester par des symptômes et des signes, des maladies ou des tests de laboratoire anormaux, mais il peut ne pas être lié de manière causale au médicament expérimental.

   5.2 Gravité des événements indésirables

   Au cours de la période d'étude, la gravité des EI sera classée selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 5.0, et les EI de grade ≥ 3 seront recueillis.

   5.3 Relation avec le médicament à l'étude

   Lors de l'évaluation de la corrélation entre les EI et les médicaments à l'étude, les facteurs suivants doivent être pris en compte : 1) Il est définitivement lié ; 2) Cela peut être lié; 3) Peut-être non pertinent ; 4) Certainement hors de propos ; 5) Indécidable.

   5.4 Registres des événements indésirables

   Tous les événements indésirables survenus depuis la première utilisation du niraparib par le sujet jusqu'à 4 semaines après la dernière dose, y compris observés par l'investigateur, obtenus par des enquêtes et signalés spontanément par le sujet doivent être entièrement enregistrés.

   Les chercheurs doivent continuer à suivre tous les EI jusqu'à ce que l'événement soit guéri, revienne à la ligne de base, atteigne un état stable ou qu'aucune autre information ne soit disponible. Le chercheur doit surveiller et enregistrer le résultat de l'EI dans le fichier source du sujet. Après l'étude, il n'est pas nécessaire de collecter activement de nouveaux EI.

6. Gestion des médicaments

   Cette étude est une étude du monde réel, et le niraparib est un médicament commercialisé, donc le niraparib doit être acheté et utilisé par les patients selon les procédures normales à l'hôpital.

7. Enregistrement et surveillance des données

   7.1 Enregistrement des données

   Ce projet utilise des enregistrements de table. Selon les exigences des bonnes pratiques cliniques, afin de garantir la confidentialité des patients, les noms des patients ne doivent pas apparaître. Tous les noms des patients doivent être remplis avec des codes de noms, et les codes doivent être abrégés en noms chinois. La posologie spécifique et l'heure de prise du médicament sont inconnues et doivent être remplies avec des éléments inconnus plutôt qu'avec des éléments vides ou manquants. Le chercheur doit s'assurer que toutes les données doivent être cohérentes avec le "dossier médical d'hospitalisation".

   7.2 Surveillance des données

   Au cours du processus de test, l'unité de recherche examinera les données de cas de test complétées, vérifiera si les données sont correctes, complètes et standardisées, et évaluera la traçabilité de toutes les données.

8. analyses statistiques

   8.1 Définition des ensembles de données d'analyse statistique

   L'étude comprend des cas qui ont reçu au moins un médicament à l'essai et dont l'innocuité a été évaluée dans l'analyse des critères d'évaluation primaires et secondaires. Ceux qui n'ont pas utilisé de médicament à l'essai ou qui n'ont pas de données de recherche après avoir été sélectionnés peuvent être éliminés. Les cas exclus doivent être conservés pour référence future et aucune analyse statistique ne doit être effectuée.

   8.2 Méthodes d'analyse statistique

   Les variables continues de cette étude sont décrites par des plages médianes et interquartiles. Les variables catégorielles sont décrites par la valeur absolue et la proportion du nombre total de patients. Le test Χ2 est utilisé pour la comparaison entre les groupes. La méthode d'analyse de survie est utilisée pour traiter statistiquement les données de suivi. La méthode de Kaplan-Meier est utilisée pour tracer la courbe de survie des sujets suivis. Le test du log-Rank a été utilisé pour évaluer la différence de survie entre chaque groupe. Le modèle de régression de Cox a été utilisé pour analyser les facteurs influençant le temps de survie de chaque groupe de sujets suivis. Les facteurs d'influence candidats avec un niveau de signification de 0,05 dans l'analyse univariée ont été sélectionnés pour l'analyse multivariée. Pour toutes les analyses, le niveau de test α=0,05, lorsque p<0,05 est considéré comme statistiquement significatif. Toutes les analyses ont été réalisées à l'aide du logiciel Statistical Product and Service Solutions (version 22.0).

9. Contrôle qualité et assurance qualité

Tous les processus de recherche doivent établir des procédures opérationnelles normalisées.