Niraparibin tehokkuus ja haittavaikutukset munasarjasyövässä.

1. Tutkimusasema kotimaassa ja ulkomailla

   Munasarjasyöpä on toiseksi kuolemaan johtava gynekologinen syöpä. Yli 70 % munasarjasyöpäpotilaista diagnosoidaan edenneeksi. Vakiohoidot sisältävät optimaalisen vähennysleikkauksen ja platina/taksaanikemoterapian. Epiteliaalinen munasarjasyöpä (EOC) on yleisin histologinen munasarjasyövän tyyppi, jopa 20 prosentissa korkea-asteisista seroosisyövistä ilmenee ituradan ja/tai somaattisia mutaatioita BRCA1/BRCA2-geenissä. BRCA1 ja BRCA2 ovat kasvainsuppressorigeenejä, joilla on keskeinen rooli DNA:n kaksoisjuostekatkojen (DSB) korjaamisessa homologisen rekombinaation (HR) kautta. Koska ne ovat lisääntyneet herkkyydellä DNA-vaurioreagensseille, ne pidentävät BRCA1- ja BRCA2-mutanttien EOC:iden eloonjäämisjaksoa, joista BRCA2-vektoreilla on paras eloonjäämisaste. Poly-ADP-riboosipolymeraasi (PARP) 1 on avainribotsyymi, joka osallistuu yksijuosteisen katkeamisen korjaamiseen emäksen leikkauskorjausreitin kautta. PARP-aktiivisuuden puuttuessa näiden leesioiden katsotaan muuttuneen DSB:ksi. Solut, joista puuttuu HR, kuten BRCA-mutanttisolut, ovat erittäin herkkiä PARP-inhibitiolle. Tämä ilmiö nimeltä "synteettinen kuolleisuus" on saanut ihmiset tutkimaan PAPP-estäjiä, joita käytetään terapeuttisina aineina BRCA1/BRCA2-kantajissa.

   National Medical Products Administration hyväksyi Niraparibin 27. joulukuuta 2019. Sitä voidaan käyttää ylläpitohoitona aikuispotilaille, joilla on platinaherkkä uusiutuva epiteelisyövän munasarjasyöpä, munanjohdinsyöpä tai primaarinen vatsakalvosyöpä sen jälkeen, kun platinaa sisältävä kemoterapia on saavuttanut täydellisen tai osittaisen remission. 10.9.2020 niraparibista tuli Kiinassa ja maailmanlaajuisesti hyväksytty PARP-inhibiittori, jota voidaan käyttää yksittäisenä aineena ensilinjan ja uusiutuvan munasarjasyövän ylläpitohoidossa potilaan biomarkkerin tilasta riippumatta. 28.12.2020 niraparib on sisällytetty sairausvakuutusluettelon uuteen versioon. Niraparibin kansainvälisen vaiheen III kliinisen tutkimuksen (NOVA) tulokset osoittivat, että niraparib voi pidentää munasarjasyöpäpotilaiden keskimääräistä etenemisvapaata elinaikaa riippumatta siitä, onko potilailla ituradan BRCA-mutaatioita. Potilailla, joilla oli gBRCA-mutaatioita, taudin etenemisen riski pieneni 73 % ja eloonjääminen ilman etenemistä oli 4 kertaa pidempi kuin lumeryhmässä (21 kuukautta vs. 5,5 kuukautta). Potilailla, joilla ei ollut gBRCA-mutaatiota, taudin etenemisen riski pieneni 55 % ja eloonjääminen ilman etenemistä oli yli 2 kertaa pidempi (9,3 kuukautta vs. 3,9 kuukautta). Kliininen PRIMA-tutkimus osoitti, että niraparibi yhden lääkkeen ylläpitohoitona voi pidentää merkittävästi platinahoitoon reagoivien munasarjasyöpäpotilaiden etenemisvapaata eloonjäämisaikaa. Sairauden etenemisen ja kuoleman riski pieneni 38 % kaikissa hoidetuissa potilaspopulaatioissa. BRCA-mutaation saaneilla, HRD-positiivisilla ja HRD-negatiivisilla potilailla niraparib vähensi taudin etenemisen tai kuoleman riskiä vastaavasti 60 %, 57 % ja 32 %. Tämä tutkimus osoittaa, että niraparibista tulee ensimmäinen PARP-estäjä, joka voi merkittävästi parantaa potilaiden etenemisvapaata eloonjäämistä biomarkkerin tilasta riippumatta, minkä odotetaan muuttavan munasarjasyövän hoitoa Kiinassa. Äskettäin ensimmäinen monikeskus, vaiheen III kliininen monikeskustutkimus kiinalaisessa populaatiossa (NORA) osoitti, että potilailla, joilla oli gBRCA-mutaatioita, mediaani etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) oli merkittävästi pidempi käytettäessä niraparibia toisen linjan ylläpitohoitona verrattuna potilaisiin, joilla oli gBRCA-mutaatioita. lumelääkettä (ei saavutettu vs. 5,5 kuukautta, HR: 0,22) ja ne, joilla ei ollut gBRCA-mutaatiota ESMO 2020:ssa (11,1 vs. 3,9 kuukautta, HR: 0,40). QUADRA-tutkimus osoittaa, että niraparibilla on huomattava eloonjäämisetu munasarjasyöpään hoidetuilla naisilla, erityisesti HRD-positiivisilla platinaherkillä potilailla, mukaan lukien BRCA-mutaation lisäksi myös villityypin BRCA-populaatio.

   Edellä mainitut niraparibiin perustuvat tutkimukset ovat enimmäkseen satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia (RCT). Koska RCT:illä on usein tiukat mukaanotto- ja poissulkemiskriteerit, ne suoritetaan erittäin standardoidussa ympäristössä, jotta tutkimuskohteiden homogeenisuus on hyvä. Validiteetti on korkea, mutta tutkimustuloksia ei välttämättä voida ekstrapoloida käytäntöön. Siksi on tarpeen arvioida pitkälle edenneiden sairauksien hoitojen roolia todellisessa ympäristössä. Paremman ohjauksen tarjoamiseksi potilaille tarvitaan todellista näyttöä satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten puutteen korvaamiseksi. Tällä hetkellä tosielämän tutkimuksessa on olemassa vain retrospektiivisiä tutkimuksia niraparibin käytöstä munasarjasyövän hoidossa kotimaassa ja ulkomailla, ja tulokset ovat yhdenmukaisia ​​vastaavien RCT:iden kanssa. Mahdollisista todellisista todisteista, joilla on korkeampi todisteiden taso, puuttuu.

2. Tutki huumeita

   Lääkkeen nimi on niraparib Tosylate -kapselit. Tämä tuote on 100 mg:n kapseli.

3. Tutkimusohjelmat

   3.1 Kokonaissuunnittelu

   Tämä tutkimus on tulevaisuuden reaalimaailman tuotteiden rekisteröintitutkimus. Se on havainnointitutkimus. Tutkimuksen pääsisältönä on arvioida PAPP-estäjien niraparibin tehoa ja haittavaikutuksia potilailla, joilla on munasarjasyöpä, munanjohdinsyöpä tai primaarinen vatsakalvosyöpä. Sisällytys- ja poissulkemiskriteerien mukaisesti keräämme erilaisia ​​tietoja kohdetutkimuksen osallistujista, järjestämme tiedot ja teemme tilastollisia analyyseja epidemiologien ja tilastoasiantuntijoiden ohjauksessa. Parantava vaikutus arvioidaan indikaattoreilla, kuten PFS, kokonaiseloonjääminen ja objektiivinen vasteprosentti. Lisäksi keräämme ja analysoimme tutkimukseen osallistuneiden haittavaikutuksia niraparibin ottamisen jälkeen. Mukaan otetuista potilaista kerätään 10 ml:n verinäytteitä lähtötilanteessa ja vastaavasti tutkimuksen päätepisteissä (vain tutkimukseen osallistuneiden potilaiden osalta, jotka suostuvat verinäytteiden ottamiseen) tutkivaa biologista markkeritutkimusta ja tutkivaa farmakogeneettistä analyysiä varten.

   3.2 Näytteen koko

   Tämä tutkimus on havainnointitutkimus. Tutkimukseen odotetaan osallistuvan 222 osallistujaa.

   3.3 Ositustekijät

   Tässä tutkimuksessa voidaan laatia erilaisia ​​suunnitelmia seuraavien eri kerrostustekijöiden ja tutkimustarkoitusten mukaan.1) Hoitolinjojen lukumäärä: ensilinjan ylläpito, toisen linjan ylläpito, takalinjan hoito, ylimääräiset indikaatiot. 2) BRCA1/2-mutaatiostatus: positiivinen, negatiivinen. 3) Platinaherkkä tila: platinaherkkä, platinakestävä. 4) hiilihydraattiantigeenin 125 (CA125) taso jne.

   3.4 Hoitosuunnitelma

   Tämä tutkimus on ei-interventiotutkimus, joka vain kerää tietoa eikä häiritse kliinistä hoitoa. Lääkettä annetaan kliinisten ohjeiden, ohjeiden ja paikallisten hoitorutiinien mukaisesti.

4. Tutkimusprosessi

   4.1 Aiheelle tiedotettu

   Potilaiden tulee allekirjoittaa tietoinen suostumuslomake ennen tutkimuksen aloittamista. Tutkijoiden on selitettävä koehenkilöille tietoisen suostumuksen sisältö yksityiskohtaisesti. Kun ehdokas on täysin lukenut ja ymmärtänyt tietoon perustuvan suostumuksen ja jos hän suostuu osallistumaan tutkimukseen, hänen on allekirjoitettava ja päivättävä tietoinen suostumus. Tutkijoiden on myös allekirjoitettava ja päivättävä tietoinen suostumuslomake.

   4.2 Valintahaastattelu

   7 päivän kuluessa koehenkilöiden ilmoittautumisesta tutkija keräsi perustiedot, mukaan lukien yleistiedot; sairaushistorian diagnoosi; aiempi kasvainhoitohistoria; perhehistoria; täyttääkö se pääsyvaatimukset.

   4.3 Haastattelu hoidon aikana ja viimeinen haastattelu

   • Kun koehenkilöt on otettu mukaan, tutkija tekee käynnin 12 viikon välein. Tiedot sisältävät: Tehokkuuden arviointi: vaaditaan tietokonetomografia/magneettikuvaustutkimus ja kasvainmarkkerin CA125-tutkimus.
   • Turvallisuusarviointi: onko haittatapahtumia (AE).
   • Lähtötilanteessa samaan aikaan Kiinteiden kasvaimien vasteen arviointikriteerien arvioinnin kanssa (kerran 12 viikossa) objektiiviseen säteilysairauden etenemiseen tai tutkimushoitohaastattelun loppuun asti syövän hoidon toiminnallinen arviointi-munasarjasyöpäkyselylomake.

5. Turvallisuusarviointi

   5.1 Haittavaikutusten määritelmä

   AE viittaa kaikkiin haitallisiin lääketieteellisiin tapahtumiin, jotka tapahtuvat sen jälkeen, kun kohde on saanut kokeellisen lääkkeen. Se voi ilmetä oireina ja merkkeinä, sairauksina tai poikkeavina laboratoriotutkimuksina, mutta se ei välttämättä liity koelääkkeeseen.

   5.2 Haitallisten tapahtumien vakavuus

   Tutkimusjakson aikana haitallisten tapahtumien vakavuus luokitellaan Common Terminology Criteria for Adverse Events -version 5.0 mukaan ja AE-arvot ≥3 kerätään.

   5.3 Suhde tutkimuslääkkeeseen

   Arvioitaessa haittavaikutusten ja tutkimuslääkkeiden välistä korrelaatiota tulee ottaa huomioon seuraavat tekijät: 1) Se liittyy ehdottomasti; 2) Se voi liittyä toisiinsa; 3) Mahdollisesti epäolennainen; 4) Ehdottomasti epäolennainen; 5) Päättämätön.

   5.4 Haittatapahtumia koskevat tiedot

   Kaikki haittatapahtumat, jotka ilmenevät potilaan ensimmäisestä niraparibin käytöstä neljään viikkoon viimeisen annoksen jälkeen, mukaan lukien tutkijan havaitsemat, tiedusteluilla saadut ja potilaan spontaanisti ilmoittamat haittatapahtumat, tulee kirjata täysin muistiin.

   Tutkijoiden on jatkettava kaikkien haittavaikutusten seurantaa, kunnes tapahtuma on parantunut, palaa lähtötasolle, saavuttaa vakaan tilan tai lisätietoja ei ole saatavilla. Tutkijan tulee seurata ja tallentaa AE:n tulos tutkittavan lähdetiedostoon. Tutkimuksen jälkeen ei ole tarvetta kerätä aktiivisesti uusia AE:ita.

6. Lääkkeiden hallinta

   Tämä tutkimus on tosielämän tutkimus, ja niraparib on markkinoitu lääke, joten potilaiden on ostettava niraparib ja käytettävä sitä sairaalan normaalien menettelyjen mukaisesti.

7. Tiedon tallennus ja seuranta

   7.1 Tiedon kirjaus

   Tämä projekti käyttää taulukkotietueita. Potilaiden yksityisyyden turvaamiseksi hyvän kliinisen käytännön vaatimusten mukaisesti potilaiden nimiä ei pitäisi esiintyä. Kaikkien potilaiden nimet tulee täyttää nimikoodeilla ja koodit lyhennetään kiinalaisilla nimillä. Tarkka annostus ja lääkityksen aika eivät ole tiedossa, ja ne on täytettävä tuntemattomiin, eikä tyhjiin tai puuttuviin kohtiin. Tutkijan tulee varmistaa, että kaikkien tietojen on oltava yhdenmukaisia ​​"potilaspotilaskertomuksen" kanssa.

   7.2 Tietojen seuranta

   Testiprosessin aikana tutkimusyksikkö käy läpi valmiit testitapaustiedot, tarkistaa tietojen oikeellisuuden, täydellisyyden ja standardoinnin sekä arvioi kaikkien tietojen jäljitettävyyden.

8. Tilastollinen analyysi

   8.1 Tilastollisen analyysin tietokokonaisuuksien määritelmä

   Tutkimus sisältää tapaukset, jotka ovat saaneet vähintään yhtä koelääkkeen ja joiden turvallisuusarviointi on ensisijaisessa ja toissijaisessa päätepisteanalyysissä. Ne, jotka eivät ole käyttäneet koelääkettä tai joilla ei ole tutkimustietoa valitun jälkeen, voidaan eliminoida. Poissuljetut tapaukset tulee säilyttää myöhempää käyttöä varten, eikä tilastollista analyysiä tule tehdä.

   8.2 Tilastolliset analyysimenetelmät

   Jatkuvat muuttujat tässä tutkimuksessa kuvataan mediaani- ja kvartiilivälillä. Kategoriset muuttujat kuvataan absoluuttisella arvolla ja osuudella potilaiden kokonaismäärästä. Ryhmien väliseen vertailuun käytetään Χ2-testiä. Eloonjäämisanalyysimenetelmää käytetään seurantatietojen tilastolliseen käsittelyyn. Kaplan-Meier-menetelmällä piirretään seurattavien eloonjäämiskäyrä. Kunkin ryhmän välisen eloonjäämiseron arvioimiseen käytettiin log-Rank-testiä. Cox-regressiomallilla analysoitiin kunkin seurannan kohteena olevan ryhmän eloonjäämisaikaan vaikuttavia tekijöitä. Monimuuttujaanalyysiin valittiin ehdokkaat vaikuttavat tekijät, joiden merkitsevyystaso yksimuuttujaanalyysissä oli 0,05. Kaikissa analyyseissä testitaso α=0,05, kun p<0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi. Kaikki analyysit suoritettiin Statistical Product and Service Solutions -ohjelmistolla (versio 22.0).

9. Laadunvalvonta ja laadunvarmistus

Kaikissa tutkimusprosesseissa tulee luoda standardoidut toimintatavat.