家族性前立腺がんリスクのある男性のための前立腺がん予防クリニック (ProFam-Risk)

前立腺がん（PCA）は男性によく見られます。 男性が BRCA2 または HOXB13 に変異を持っている場合、生涯リスクは 2 ～ 10 倍になります。 生殖細胞検査は、個別のリスク予測に使用されます。 プレシジョン メディシンの時代において、遺伝性乳がんおよび卵巣がん (HBOC)、リンチ症候群、遺伝性前立腺がんなどの遺伝性がん症候群には、さまざまな多重遺伝子パネルが使用されています。 さらに、例えば、標的療法。 PARP阻害剤および免疫療法薬は、BRCA1およびBRCA2などのDNA修復遺伝子、ATMまたはミスマッチ修復遺伝子の変異の存在に基づいています。 さらに、多遺伝子リスク スコア (PRS) は、HR が 1.6 ～ 5 のヨーロッパ人および多民族の祖先で前立腺がんを発症するリスクと関連しています。 トランス祖先ゲノムワイド関連研究により、TP53 や CHEK2 などの既知の腫瘍関連遺伝子を含む、前立腺がんに関連する組織からの 269 のリスクバリアントが明らかになりました。

前立腺がんのスクリーニングをより正確に調整するには、臨床的に重要な PCA (csPCA) の有病率が高いリスクグループを定義する必要があります。

現在の NCCN ガイドラインでは、e を推奨しています。 g. PCAの家族歴が陽性の男性に対する遺伝子検査。 60 歳で PCA と診断されたこれらの男性における生殖細胞多様体の有病率は 17.2% で、そのうち約 30% が BRCA1 または BRCA2 変異で、4.5% が HOXB13 でした。 BRCA2 キャリアが 80 歳までに PCA を発症する絶対リスクは 27% ～ 60% と推定されています。

PCA および体細胞発癌ドライバーの突然変異状況に関する限られたデータが利用可能です。 今日まで、研究は主に、進行性腫瘍疾患の臨床管理を導く潜在的な臨床的実行可能性とその根底にある経路を持つ既知の腫瘍遺伝子に焦点を当てていました。 前立腺がんの病因を深く理解し、有望な薬剤候補を特定し、致死がんのドライバー変異を早期に検出するには、腫瘍疾患のさまざまな段階における体系的な変異プロファイリングと生殖細胞系の所見との相関が緊急に必要です。

臨床データと遺伝子データを組み合わせる最初の試みは、現在、PROFILE および BARCODE 1 研究でテストされています。 40～69 歳で PCA の家族歴がある男性は、前立腺特異抗原 (PSA) のレベルに関係なく前立腺生検を受けることが推奨され、その 25% が PCA でした。 後続の BARCODE 1 試験では、唾液からの 130 の生殖細胞系 PCA リスク一塩基多型 (SNP) によるジェノタイピングが提供される 55 ～ 69 歳の男性を現在募集しています。 多遺伝子リスク スコア (PRS) を計算した後、90% パーセンタイルを超える参加者には、磁気共鳴画像法 (MRI) によるスクリーニングとそれに続く前立腺生検が提供されます。 前立腺がんの検出率は、パイロット研究でスクリーニングを受けた全男性の約 40% でした。

マルチパラメトリック MRI (mpMRI) は、前立腺生検の適応を個別化するために、デュッセルドルフのグループ内でも前向きランダム化試験で開発および調査されました。 国際的なパートナーと協力して、mpMRI は PCA 検出の精度を向上させることが示されました。 さらに、遺伝性乳癌および卵巣癌 (HBOC) コンソーシアムのデュッセルドルフ支部は、BRCA1 および BRCA2 突然変異キャリアにおける非 HBOC 癌リスクの国際分析の一部でした。 この分析により、デュッセルドルフのコホートだけで BRCA2 変異を持つ 50 人以上の男性が特定されました。

国立がん予防大学院内で、ドイツがん援助 (DKH) は最近、デュッセルドルフ大学に家族性リスクのある男性のために新しく設立された前立腺がん予防クリニックに資金を提供しました。 これは、PCA のリスクがある年間約 100 人の男性を対象とし、マルチパラメトリック MRI、心理測定検査、遺伝子分析を組み合わせて専門的な診断を提供し、連続したリスクで個別化されたリスク スコアを確立する、ユニークでこの種の外来クリニックとしては初めてのものです。適応モニタリング。 家族歴または既知の BRCA1 または BRCA2 変異を有する男性とその家族には、PCA を発症するリスクを調整するために、臨床、画像、および遺伝子プロファイリングを組み合わせて提供されます。 さらに、前立腺がん患者で家族歴が陽性の男性には、遺伝性がん症候群を除外または検出するために、遺伝子検査および腫瘍組織の変異プロファイリングが提供されます。

このプロジェクトの最も重要な目標は、PCA の原因となる以前に報告されていない遺伝子の同定に基づいて、新しいがんシグナル伝達経路を特定し、PCA の予防および治療アプローチを抽出することです。 基礎は、PCA に罹患した家族メンバー (「指標患者」) (グループ 1) および/または BRCA1/2 遺伝子の突然変異 (グループ 2) および/または PCA のリスクが高い非罹患男性の前向きコホートの確立です。 PCA に罹患した男性 (グループ 3) . 突然変異陽性の男性 (グループ 2) に加えて、全員が患者ケア環境で多重遺伝子パネル分析を受け、陰性の場合は、全エクソーム配列決定 (WES)、全ゲノム配列決定、およびトランスクリプトーム分析が行われます。 PCA に罹患した男性 (グループ 3) では、ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) および FFPE パネル分析または FF サンプルが利用可能な場合は WES を使用して、バイオバンク根治的前立腺全摘除術標本からの新鮮凍結 (FF) 腫瘍組織に対して追加の突然変異分析が行われます。 .

研究者は、次の目的を提案しています。

1. 将来のPCAコホートの組み立てと臨床的特徴付け
2. 新規遺伝子におけるPCA関連遺伝子変化の同定
3. 遺伝子型と表現型の相関関係と、リスクに適応した個別のフォローアップ調査による過剰診断/過剰治療の防止