Clínica de Prevenção do Câncer de Próstata para Homens com Risco de Câncer de Próstata Familiar (ProFam-Risk)

O câncer de próstata (PCA) é comum em homens. Se os homens carregam uma mutação em BRCA2 ou HOXB13, o risco vitalício aumenta de 2 a 10 vezes. O teste de linhagem germinativa é usado para previsão de risco individualizada. No contexto da era da medicina de precisão, diferentes painéis multigênicos são usados ​​para síndromes de câncer hereditário, incluindo câncer hereditário de mama e ovário (HBOC), síndrome de Lynch e câncer hereditário de próstata. Além disso, a terapia direcionada com, e. Os inibidores de PARP e drogas imunoterapêuticas baseiam-se na presença de mutações nos genes de reparo do DNA, como BRCA1 e BRCA2, ATM ou genes de reparo incompatíveis. Além disso, os escores de risco poligênico (PRS) estão associados ao risco de desenvolver câncer de próstata em ancestrais europeus e multiétnicos com HRs de 1,6 a 5. Estudos de associação do genoma trans-ancestral revelaram 269 variantes de risco de tecidos relacionados ao câncer de próstata, incluindo genes relacionados a tumores conhecidos, como TP53 e CHEK2.

Para adequar com mais precisão o rastreamento do câncer de próstata, grupos de risco com maior prevalência de PCA clinicamente significativo (csPCA) precisam ser definidos.

As diretrizes atuais da NCCN recomendam e. g. testes genéticos para homens com história familiar positiva de PCA. A prevalência de variantes germinativas nesses homens diagnosticados com PCA aos 60 anos foi de 17,2%, dos quais cerca de 30% eram mutações BRCA1 ou BRCA2 e 4,5% eram HOXB13. O risco absoluto de desenvolver PCA até a idade de 80 anos em portadores de BRCA2 é estimado em 27% - 60%.

Dados limitados estão disponíveis sobre o cenário mutacional do PCA e drivers oncogênicos somáticos. Até o momento, os estudos se concentraram predominantemente em genes tumorais conhecidos com potencial ação clínica e suas vias subjacentes para orientar o manejo clínico em doenças tumorais avançadas. O perfil mutacional sistemático em diferentes estágios da doença tumoral e a correlação com os achados da linhagem germinativa são urgentemente necessários para uma compreensão aprofundada da patogênese do câncer de próstata e identificação de candidatos a medicamentos promissores, bem como a detecção precoce de mutações condutoras de cânceres letais.

As primeiras tentativas de combinar dados clínicos e genéticos são atualmente testadas nos estudos PROFILE e BARCODE 1. Homens com história familiar positiva de PCA na idade de 40-69 anos foram recomendados a fazer biópsia de próstata independentemente dos níveis de antígeno prostático específico (PSA) e 25% deles tinham PCA. O estudo BARCODE 1 subsequente está atualmente recrutando homens com idades entre 55 e 69 anos, aos quais é oferecida a genotipagem por 130 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) de risco de PCA da linhagem germinativa da saliva. Depois de calcular um escore de risco poligênico (PRS), os participantes acima do percentil 90% recebem triagem por ressonância magnética (MRI) seguida de biópsia da próstata. A detecção do câncer de próstata foi de cerca de 40% de todos os homens rastreados no estudo piloto.

A ressonância magnética multiparamétrica (mpMRI) foi desenvolvida e explorada em estudos prospectivos e randomizados também dentro do grupo em Düsseldorf para personalizar a indicação de uma biópsia de próstata. Em colaboração com parceiros internacionais, o mpMRI demonstrou melhorar a precisão da detecção de PCA. Além disso, a filial de Düsseldorf do consórcio de câncer hereditário de mama e ovário (HBOC) fez parte de uma análise internacional de riscos de câncer não-HBOC em portadores de mutações BRCA1 e BRCA2. Por esta análise, mais de 50 homens com mutação BRCA2 foram identificados apenas na coorte de Düsseldorf.

Na Escola Nacional de Pós-Graduação em Prevenção do Câncer, o German Cancer Aid (DKH) financiou recentemente a recém-criada Clínica de Prevenção do Câncer de Próstata para homens com risco familiar na Universidade de Düsseldorf. Esta é uma clínica ambulatorial única e pioneira que incluirá cerca de 100 homens em risco de PCA por ano e oferecerá diagnóstico especializado como uma combinação de ressonância magnética multiparamétrica, testes psicométricos e análise genética para estabelecer uma pontuação de risco individualizada com risco consecutivo. monitoramento adaptado. Homens com histórico familiar ou mutação BRCA1 ou BRCA2 já conhecida e seus familiares receberão um perfil clínico, de imagem e genético combinado para adequar seu risco de desenvolver PCA. Além disso, homens com câncer de próstata e histórico familiar positivo receberão testes genéticos e perfil mutacional do tecido tumoral para excluir ou detectar síndromes de câncer hereditário.

O objetivo geral deste projeto é identificar novas vias de sinalização do câncer com base na identificação de genes causadores de PCA não relatados anteriormente e extrair abordagens preventivas e terapêuticas para PCA. A base é o estabelecimento de uma coorte prospectiva de homens não afetados com maior risco de PCA devido a membros da família afetados por PCA ("pacientes índice") (grupo 1) e/ou uma mutação nos genes BRCA1/2 (grupo 2) e Homens afetados por PCA (grupo 3). Além dos homens com mutação positiva (grupo 2), todos receberão análise de painel multigênico em um ambiente de atendimento ao paciente e, se negativo, sequenciamento de exoma completo (WES), sequenciamento de genoma completo e análises de transcriptoma. Em homens afetados por PCA (grupo 3), a análise mutacional adicional será realizada em tecido tumoral fixado em formalina fixado em parafina (FFPE) - e tecido tumoral fresco congelado (FF) de espécimes de prostatectomia radical armazenados em biobanco usando análise de painel FFPE ou WES se amostras FF estiverem disponíveis .

Os investigadores propõem os seguintes objetivos:

1. Montagem e caracterização clínica de uma coorte prospectiva de PCA
2. Identificação de alterações gênicas relacionadas ao PCA em novos genes
3. Correlações genótipo-fenótipo e prevenção de sobrediagnóstico/sobretratamento por investigações de acompanhamento individualizadas e adaptadas ao risco