Clínica de prevención del cáncer de próstata para hombres con riesgo de cáncer de próstata familiar (ProFam-Risk)

El cáncer de próstata (PCA) es común en los hombres. Si los hombres portan una mutación en BRCA2 o HOXB13, el riesgo de por vida es de 2 a 10 veces mayor. La prueba de línea germinal se utiliza para la predicción de riesgo individualizada. En el contexto de la era de la medicina de precisión, se utilizan diferentes paneles multigénicos para los síndromes de cáncer hereditario, incluido el cáncer de mama y de ovario hereditario (HBOC), el síndrome de Lynch y el cáncer de próstata hereditario. Además, la terapia dirigida con, p. Los inhibidores de PARP y los fármacos inmunoterapéuticos se basan en la presencia de mutaciones en los genes de reparación del ADN como BRCA1 y BRCA2, ATM o genes de reparación de errores de emparejamiento. Además, las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) están asociadas con el riesgo de desarrollar cáncer de próstata en ascendencia europea y multiétnica con HR de 1,6 a 5. Los estudios de asociación de todo el genoma transancestral han revelado 269 variantes de riesgo del tejido relacionado con el cáncer de próstata, incluidos genes conocidos relacionados con tumores como TP53 y CHEK2.

Para adaptar con mayor precisión la detección del cáncer de próstata, es necesario definir los grupos de riesgo con una mayor prevalencia de PCA clínicamente significativa (csPCA).

Las pautas actuales de NCCN recomiendan e. gramo. pruebas genéticas para hombres con antecedentes familiares positivos de PCA. La prevalencia de variantes de la línea germinal en estos hombres diagnosticados con ACP a los 60 años fue del 17,2 %, de los cuales aproximadamente el 30 % eran mutaciones BRCA1 o BRCA2 y el 4,5 % eran HOXB13. Se supone que el riesgo absoluto de desarrollar PCA hasta la edad de 80 años en portadores de BRCA2 es del 27 % al 60 %.

Hay datos limitados disponibles sobre el panorama mutacional de PCA y los conductores oncogénicos somáticos. Hasta la fecha, los estudios se centraron predominantemente en genes tumorales conocidos con capacidad de acción clínica potencial y sus vías subyacentes para guiar el manejo clínico en enfermedades tumorales avanzadas. Se necesitan con urgencia perfiles mutacionales sistemáticos en diferentes etapas de la enfermedad tumoral y la correlación con los hallazgos de la línea germinal para una comprensión profunda de la patogénesis del cáncer de próstata e identificar candidatos a fármacos prometedores, así como la detección temprana de mutaciones impulsoras de cánceres letales.

Los primeros intentos de combinar datos clínicos y genéticos se prueban actualmente en los estudios PROFILE y BARCODE 1. Se recomendó a los hombres con antecedentes familiares positivos de PCA a la edad de 40 a 69 años que se sometieran a una biopsia de próstata independientemente de los niveles de antígeno prostático específico (PSA) y el 25% de ellos tenían PCA. El exitoso ensayo BARCODE 1 actualmente está reclutando hombres de 55 a 69 años de edad a quienes se les ofrece la genotipificación mediante 130 polimorfismos de nucleótido único (SNP) de riesgo de PCA de línea germinal de la saliva. Después de calcular una puntuación de riesgo poligénico (PRS), a los participantes por encima del percentil 90 se les ofrece una prueba de detección mediante resonancia magnética nuclear (RMN) seguida de una biopsia de próstata. La detección del cáncer de próstata fue de alrededor del 40 % de todos los hombres examinados en el estudio piloto.

La resonancia magnética multiparamétrica (mpMRI) se desarrolló y exploró en ensayos prospectivos y aleatorios también dentro del grupo en Düsseldorf para personalizar la indicación de una biopsia de próstata. En colaboración con socios internacionales, se demostró que mpMRI mejora la precisión de la detección de PCA. Además, la rama de Düsseldorf del consorcio de cáncer hereditario de mama y ovario (HBOC) formó parte de un análisis internacional de riesgos de cáncer no-HBOC en portadores de mutaciones BRCA1 y BRCA2. Mediante este análisis, se identificaron más de 50 hombres con mutación BRCA2 solo en la cohorte de Düsseldorf.

Dentro de la Escuela Nacional de Graduados en Prevención del Cáncer, German Cancer Aid (DKH) financió recientemente la Clínica de Prevención del Cáncer de Próstata recientemente establecida para hombres con riesgo familiar en la Universidad de Düsseldorf. Esta es una clínica ambulatoria única y primera en su tipo que incluirá alrededor de 100 hombres en riesgo de PCA por año y ofrecerá diagnósticos especializados como una combinación de resonancia magnética multiparamétrica, pruebas psicométricas y análisis genético para establecer una puntuación de riesgo individualizada con riesgo consecutivo. seguimiento adaptado. A los hombres con antecedentes familiares o mutaciones BRCA1 o BRCA2 ya conocidas y sus familiares se les ofrecerá un perfil combinado clínico, genético y de imágenes para adaptar su riesgo de desarrollar PCA. Además, a los hombres con cáncer de próstata y antecedentes familiares positivos se les ofrecerán pruebas genéticas y perfiles mutacionales del tejido tumoral para excluir o detectar síndromes de cáncer hereditario.

El objetivo general de este proyecto es identificar nuevas vías de señalización del cáncer basadas en la identificación de genes causantes de PCA no informados anteriormente y extraer enfoques preventivos y terapéuticos para PCA. El trabajo preliminar es el establecimiento de una cohorte prospectiva de hombres no afectados con un mayor riesgo de PCA debido a miembros de la familia afectados por PCA ("pacientes índice") (grupo 1) y/o una mutación en los genes BRCA1/2 (grupo 2) y Hombres afectados por ACP (grupo 3) . Además de los hombres con mutación positiva (grupo 2), todos recibirán un análisis de panel de múltiples genes en un entorno de atención al paciente y, si son negativos, la secuenciación del exoma completo (WES), la secuenciación del genoma completo y los análisis de transcriptomas. En los hombres afectados por PCA (grupo 3), se realizará un análisis mutacional adicional en tejido tumoral fijado en formalina incluido en parafina (FFPE) y fresco congelado (FF) de muestras de prostatectomía radical almacenadas en biobancos utilizando análisis de panel FFPE o WES si hay muestras FF disponibles .

Los investigadores se proponen los siguientes objetivos:

1. Montaje y caracterización clínica de una cohorte prospectiva de PCA
2. Identificación de alteraciones genéticas relacionadas con PCA en nuevos genes
3. Correlaciones genotipo-fenotipo y prevención del sobrediagnóstico/sobretratamiento mediante investigaciones de seguimiento individualizadas y adaptadas al riesgo