Poradnia Profilaktyki Raka Prostaty dla Mężczyzn z Rodzinnym Ryzykiem Raka Prostaty (ProFam-Risk)

Rak prostaty (PCA) występuje często u mężczyzn. Jeśli mężczyźni są nosicielami mutacji w BRCA2 lub HOXB13, ryzyko w ciągu całego życia wzrasta od 2 do 10 razy. Testy germinalne służą do zindywidualizowanego przewidywania ryzyka. W kontekście ery medycyny precyzyjnej różne panele wielogenowe są wykorzystywane do dziedzicznych zespołów nowotworowych, w tym dziedzicznego raka piersi i jajnika (HBOC), zespołu Lyncha i dziedzicznego raka prostaty. Ponadto terapia celowana m.in. Inhibitory PARP i leki immunoterapeutyczne opiera się na obecności mutacji w genach naprawy DNA, takich jak BRCA1 i BRCA2, ATM czy genach naprawy niedopasowania . Ponadto wielogenowe oceny ryzyka (PRS) są związane z ryzykiem rozwoju raka prostaty u europejskich i wieloetnicznych przodków z HR od 1,6 do 5. Badania asocjacyjne całego genomu między przodkami ujawniły 269 wariantów ryzyka z tkanki związanej z rakiem prostaty, w tym znane geny związane z nowotworem, takie jak TP53 i CHEK2.

Aby dokładniej dostosować badania przesiewowe w kierunku raka prostaty, należy zdefiniować grupy ryzyka z wyższą częstością klinicznie istotnego PCA (csPCA).

Aktualne wytyczne NCCN zalecają m.in. g. badania genetyczne dla mężczyzn z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku PCA. Częstość występowania wariantów linii płciowej u tych mężczyzn, u których zdiagnozowano PCA w wieku 60 lat, wynosiła 17,2%, z czego około 30% stanowiły mutacje BRCA1 lub BRCA2, a 4,5% to mutacje HOXB13. Bezwzględne ryzyko rozwoju PCA do 80. roku życia u nosicielek BRCA2 ma wynosić 27% - 60%.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące krajobrazu mutacyjnego PCA i somatycznych czynników onkogennych. Do tej pory badania koncentrowały się głównie na znanych genach nowotworowych o potencjalnej przydatności klinicznej i leżących u ich podstaw ścieżkach, aby kierować postępowaniem klinicznym w zaawansowanych chorobach nowotworowych. Systematyczne profilowanie mutacji w różnych stadiach choroby nowotworowej i korelacja z wynikami linii zarodkowej są pilnie potrzebne do dogłębnego zrozumienia patogenezy raka prostaty i identyfikacji obiecujących kandydatów na leki, a także wczesnego wykrywania mutacji odpowiedzialnych za śmiertelne nowotwory.

Pierwsze próby połączenia danych klinicznych i genetycznych są obecnie testowane w badaniach PROFILE i BARCODE 1. Mężczyznom z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku PCA w wieku 40-69 lat zalecono wykonanie biopsji gruczołu krokowego niezależnie od poziomu antygenu specyficznego dla prostaty (PSA), a 25% z nich miało PCA. W kolejnym badaniu BARCODE 1 obecnie rekrutowani są mężczyźni w wieku 55-69 lat, którym proponuje się genotypowanie 130 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) linii germinalnej PCA ze śliny. Po obliczeniu wielogenowego wyniku ryzyka (PRS), uczestnikom powyżej 90% percentyla proponuje się badanie przesiewowe za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI), a następnie biopsję prostaty. Wykrycie raka prostaty dotyczyło około 40% wszystkich mężczyzn poddanych badaniom przesiewowym w ramach badania pilotażowego.

Wieloparametryczny MRI (mpMRI) został opracowany i zbadany w prospektywnych i randomizowanych badaniach również w ramach grupy w Düsseldorfie, aby spersonalizować wskazanie do biopsji prostaty. We współpracy z międzynarodowymi partnerami wykazano, że mpMRI poprawia dokładność wykrywania PCA. Ponadto oddział konsorcjum ds. dziedzicznego raka piersi i jajnika (HBOC) w Düsseldorfie uczestniczył w międzynarodowej analizie ryzyka raka innego niż HBOC u nosicielek mutacji BRCA1 i BRCA2. Na podstawie tej analizy zidentyfikowano ponad 50 mężczyzn z mutacją BRCA2 w samej kohorcie z Düsseldorfu.

W ramach National Cancer Prevention Graduate School, German Cancer Aid (DKH) niedawno sfinansowała nowo utworzoną Klinikę Profilaktyki Raka Prostaty dla mężczyzn z rodzinnym ryzykiem na Uniwersytecie w Düsseldorfie. Jest to unikalna i pierwsza w swoim rodzaju przychodnia, która będzie obejmowała około 100 mężczyzn zagrożonych PCA rocznie i oferowała specjalistyczną diagnostykę jako połączenie wieloparametrycznego rezonansu magnetycznego, testów psychometrycznych i analizy genetycznej w celu ustalenia zindywidualizowanej oceny ryzyka z kolejnymi dostosowany monitoring. Mężczyźni z wywiadem rodzinnym lub znaną już mutacją BRCA1 lub BRCA2 oraz członkowie ich rodzin otrzymają połączone profilowanie kliniczne, obrazowe i genetyczne, aby dostosować ryzyko rozwoju PCA. Ponadto mężczyznom z rakiem prostaty i dodatnim wywiadem rodzinnym zostaną zaproponowane badania genetyczne i profilowanie mutacyjne tkanki nowotworowej w celu wykluczenia lub wykrycia dziedzicznych zespołów nowotworowych.

Nadrzędnym celem tego projektu jest identyfikacja nowych szlaków sygnałowych raka w oparciu o identyfikację wcześniej niezgłoszonych genów powodujących PCA oraz wyodrębnienie podejść zapobiegawczych i terapeutycznych dla PCA. Podstawą jest utworzenie prospektywnej kohorty zdrowych mężczyzn z wyższym ryzykiem PCA z powodu członków rodziny dotkniętych PCA („pacjenci indeksowi”) (grupa 1) i/lub mutacją w genach BRCA1/2 (grupa 2) oraz Mężczyźni dotknięci PCA (grupa 3). Poza mężczyznami z pozytywnym wynikiem mutacji (grupa 2), wszyscy zostaną poddani wielogenowej analizie panelowej w warunkach opieki nad pacjentem, a jeśli wynik negatywny, zostanie poddany sekwencjonowaniu całego egzomu (WES), sekwencjonowaniu całego genomu i analizom transkryptomu. U mężczyzn dotkniętych PCA (grupa 3) zostanie przeprowadzona dodatkowa analiza mutacji na utrwalonej w formalinie zatopionej w parafinie (FFPE) i świeżo zamrożonej (FF) tkance guza z biobanku próbek po radykalnej prostatektomii przy użyciu analizy panelowej FFPE lub WES, jeśli dostępne są próbki FF .

Badacze proponują następujące cele:

1. Złożenie i charakterystyka kliniczna prospektywnej kohorty PCA
2. Identyfikacja zmian genów związanych z PCA w nowych genach
3. Korelacje genotyp-fenotyp i zapobieganie nadmiernej diagnozie/nadmiernemu leczeniu poprzez dostosowane do ryzyka zindywidualizowane badania kontrolne