Eturauhassyövän ehkäisyklinikka miehille, joilla on suvun eturauhassyövän riski (ProFam-Risk)

Eturauhassyöpä (PCA) on yleinen miehillä. Jos miehillä on BRCA2- tai HOXB13-mutaatio, elinikäinen riski on 2–10-kertainen. Sukulinjatestausta käytetään yksilölliseen riskien ennustamiseen. Tarkkuuslääketieteen aikakaudella erilaisia ​​monigeenipaneeleja käytetään perinnöllisille syöpäoireille, mukaan lukien perinnöllinen rinta- ja munasarjasyöpä (HBOC), Lynchin oireyhtymä ja perinnöllinen eturauhassyöpä. Lisäksi kohdennettua terapiaa mm. PARP-inhibiittorit ja immunoterapeuttiset lääkkeet perustuvat mutaatioiden esiintymiseen DNA:n korjausgeeneissä, kuten BRCA1 ja BRCA2, ATM tai epäsopivuuskorjausgeeneissä. Lisäksi polygeeniset riskipisteet (PRS) liittyvät riskiin sairastua eturauhassyöpään eurooppalaisissa ja monietnisissa esivanhemmissa, joiden HR-arvot ovat 1,6–5. Esivanhempien genomin laajuiset assosiaatiotutkimukset ovat paljastaneet 269 riskimuunnosta eturauhassyöpään liittyvästä kudoksesta, mukaan lukien tunnetut kasvaimeen liittyvät geenit, kuten TP53 ja CHEK2.

Jotta eturauhassyövän seulonta voidaan räätälöidä tarkemmin, on määriteltävä riskiryhmät, joilla on korkeampi kliinisesti merkittävän PCA:n (csPCA) esiintyvyys.

Nykyiset NCCN-ohjeet suosittelevat esim. g. geneettinen testaus miehille, joilla on positiivinen suvussa PCA. Sukulinjavarianttien esiintyvyys näillä miehillä, joilla oli diagnosoitu PCA 60-vuotiaana, oli 17,2 %, joista noin 30 % oli BRCA1- tai BRCA2-mutaatioita ja 4,5 % HOXB13. Absoluuttisen riskin PCA:n kehittymiselle 80 ikävuoteen asti BRCA2-kantajilla oletetaan olevan 27–60 %.

PCA:n ja somaattisten onkogeenisten tekijöiden mutaatiomaisemasta on saatavilla rajoitetusti tietoa. Tähän mennessä tutkimukset keskittyivät pääasiassa tunnettuihin kasvaingeeneihin, joilla on potentiaalista kliinistä toimintaa, ja niiden taustalla oleviin reitteihin ohjata kliinistä hoitoa pitkälle edenneissä kasvainsairauksissa. Järjestelmällistä mutaatioprofilointia kasvainsairauden eri vaiheissa ja korrelaatiota ituradan löydösten kanssa tarvitaan kipeästi eturauhassyövän patogeneesin syvälliseen ymmärtämiseen ja lupaavien lääkekandidaattien tunnistamiseen sekä tappavien syöpien kuljettajamutaatioiden varhaiseen havaitsemiseen.

Ensimmäiset yritykset yhdistää kliinisiä ja geneettisiä tietoja testataan tällä hetkellä PROFILE- ja BARCODE 1 -tutkimuksissa. Miehille, joiden suvussa oli 40–69-vuotiaita PCA-tapauksia, suositeltiin eturauhasen biopsiaa eturauhasspesifisen antigeenin (PSA) tasosta riippumatta, ja 25 prosentilla heistä oli PCA. Seuraava BARCODE 1 -tutkimus värvää parhaillaan 55–69-vuotiaita miehiä, joille tarjotaan genotyypitystä 130 ituradan PCA-riskin yksittäisen nukleotidin polymorfismin (SNP) avulla syljestä. Polygeenisen riskipisteen (PRS) laskemisen jälkeen 90 %:n prosenttipisteen ylittäville osallistujille tarjotaan seulonta magneettikuvauksella (MRI) ja sen jälkeen eturauhasen biopsialla. Eturauhassyöpä havaittiin noin 40 %:lla kaikista pilottitutkimuksessa seulotuista miehistä.

Moniparametrinen MRI (mpMRI) kehitettiin ja tutkittiin prospektiivisissä ja satunnaistetuissa tutkimuksissa myös ryhmässä Düsseldorfissa yksilöimään eturauhasen biopsian käyttöaihe. Yhteistyössä kansainvälisten kumppaneiden kanssa mpMRI:n osoitettiin parantavan PCA:n havaitsemisen tarkkuutta. Lisäksi perinnöllisen rinta- ja munasarjasyövän (HBOC) konsortion Düsseldorf-haara oli osa kansainvälistä analyysiä ei-HBOC-syövän riskeistä BRCA1- ja BRCA2-mutaation kantajilla. Tämän analyysin perusteella pelkästään Düsseldorfin kohortissa tunnistettiin yli 50 miestä, joilla oli BRCA2-mutaatio.

National Cancer Prevention Graduate Schoolissa German Cancer Aid (DKH) on äskettäin rahoittanut Düsseldorfin yliopistoon äskettäin perustettua eturauhassyövän ehkäisyklinikkaa miehille, joilla on perheriski. Tämä on ainutlaatuinen ja ensimmäinen laatuaan poliklinikka, johon kuuluu noin 100 PCA-riskissä olevaa miestä vuodessa ja joka tarjoaa erikoisdiagnostiikkaa moniparametrisen MRI:n, psykometristen testien ja geneettisen analyysin yhdistelmänä yksilöllisen riskipisteen määrittämiseksi peräkkäisten riskien kanssa. mukautettu seuranta. Miehille, joilla on suvussa tai jo tiedossa BRCA1- tai BRCA2-mutaatio, ja heidän perheenjäsenilleen tarjotaan yhdistettyä kliinistä, kuvantamista ja geneettistä profilointia PCA-riskin räätälöimiseksi. Lisäksi eturauhassyöpää sairastaville miehille, joilla on positiivinen sukuhistoria, tarjotaan geenitestejä ja kasvainkudoksen mutaatioprofilointia perinnöllisten syöpäoireiden poissulkemiseksi tai havaitsemiseksi.

Tämän projektin yleisenä tavoitteena on tunnistaa uusia syövän signalointireittejä, jotka perustuvat aiemmin raportoimattomien PCA:ta aiheuttavien geenien tunnistamiseen, ja poimia PCA:ta ehkäiseviä ja terapeuttisia lähestymistapoja. Pohjatyönä on muodostaa mahdollinen kohortti terveistä miehistä, joilla on suurempi PCA:n riski PCA:ta sairastavien perheenjäsenten ("indeksipotilaat") (ryhmä 1) ja/tai BRCA1/2-geenien mutaatiosta (ryhmä 2) ja PCA:ta sairastavat miehet (ryhmä 3). Mutaatiopositiivisten miesten (ryhmä 2) lisäksi kaikki saavat monigeenipaneelianalyysin potilaiden hoitoympäristössä ja jos negatiiviset, koko eksomisekvenssin (WES), koko genomin sekvensoinnin ja transkriptomianalyysin. PCA:sta kärsivillä miehillä (ryhmä 3) tehdään lisämutaatioanalyysi formaliinikiinnitetylle parafiiniin upotetulle (FFPE) ja tuoreelle pakastetulle (FF) kasvainkudokselle biopankkituista radikaaleista prostatektomianäytteistä käyttämällä FFPE-paneelianalyysiä tai WES-analyysiä, jos FF-näytteitä on saatavilla. .

Tutkijat ehdottavat seuraavia tavoitteita:

1. Mahdollisen PCA-kohortin kokoonpano ja kliininen karakterisointi
2. PCA:han liittyvien geenimuutosten tunnistaminen uusissa geeneissä
3. Genotyyppi-fenotyyppikorrelaatiot ja ylidiagnoosin/ylihoidon estäminen riskiin mukautetuilla yksilöllisillä seurantatutkimuksilla