Klinik for forebyggelse af prostatakræft for mænd med risiko for familiær prostatakræft (ProFam-Risk)

Prostatacancer (PCA) er almindelig hos mænd. Hvis mænd bærer en mutation i BRCA2 eller HOXB13, er livstidsrisikoen 2 til 10 gange øget. Germline test bruges til individualiseret risikoforudsigelse. I forbindelse med præcisionsmedicin-æraen bruges forskellige multigenpaneler til arvelige cancersyndromer, herunder arvelig bryst- og ovariecancer (HBOC), Lynch-syndrom og arvelig prostatacancer. Derudover målrettes terapi med f.eks. PARP-hæmmere og immunterapeutiske lægemidler er baseret på tilstedeværelsen af ​​mutationer i DNA-reparationsgener såsom BRCA1 og BRCA2, ATM eller mismatch reparationsgener. Ydermere er polygenisk risikoscore (PRS) forbundet med risikoen for at udvikle prostatacancer i europæiske og multietniske forfædre med HR'er på 1,6 til 5 . Foreningsstudier, der dækker hele arven, har afsløret 269 risikovarianter fra væv relateret til prostatacancer, herunder kendte tumorrelaterede gener som TP53 og CHEK2.

For mere præcist at skræddersy screening for prostatacancer skal risikogrupper med en højere forekomst af klinisk signifikant PCA (csPCA) defineres.

Nuværende NCCN-retningslinjer anbefaler f.eks. g. genetisk testning for mænd med en positiv familiehistorie med PCA. Forekomsten af ​​kimlinjevarianter hos disse mænd diagnosticeret med PCA i en alder af 60 var 17,2 %, hvoraf omkring 30 % var BRCA1- eller BRCA2-mutationer og 4,5 % var HOXB13. Den absolutte risiko for at udvikle PCA op til en alder af 80 år hos BRCA2-bærere formodes at være 27 % - 60 %.

Begrænsede data er tilgængelige vedrørende mutationslandskabet af PCA og somatiske onkogene drivere. Til dato har undersøgelser overvejende fokuseret på kendte tumorgener med potentiel klinisk handlingsevne og deres underliggende veje til at vejlede klinisk behandling i avancerede tumorsygdomme. Systematisk mutationsprofilering i forskellige stadier af tumorsygdomme og korrelation med kimlinjefund er et presserende behov for en dybdegående forståelse af prostatacancerpatogenesen og identifikation af lovende lægemiddelkandidater samt tidlig påvisning af drivermutationer for dødelige kræftformer.

De første forsøg på at kombinere kliniske og genetiske data er i øjeblikket testet i PROFIL- og BARCODE 1-studierne. Mænd med en positiv familiehistorie med PCA i alderen 40-69 år blev anbefalet at gennemgå prostatabiopsi uanset prostataspecifikt antigenniveau (PSA), og 25 % af dem havde PCA. Det efterfølgende BARCODE 1-forsøg rekrutterer i øjeblikket mænd i alderen 55-69 år, som tilbydes genotyping af 130 kimlinier PCA risikerer enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP'er) fra spyt. Efter beregning af en polygenisk risikoscore (PRS) tilbydes deltagere over 90% percentilen screening ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) efterfulgt af prostatabiopsi. Påvisning af prostatacancer var omkring 40 % af alle mænd, der blev screenet i pilotundersøgelsen.

Multiparametrisk MR (mpMRI) blev udviklet og udforsket i prospektive og randomiserede forsøg også inden for gruppen i Düsseldorf for at tilpasse indikationen for en prostatabiopsi. I samarbejde med internationale partnere blev mpMRI vist at forbedre nøjagtigheden af ​​PCA-detektion. Derudover var Düsseldorf-grenen af ​​det arvelige bryst- og ovariecancer-konsortium (HBOC) en del af en international analyse af ikke-HBOC-kræftrisici hos BRCA1- og BRCA2-mutationsbærere. Ved denne analyse blev mere end 50 mænd med BRCA2-mutation identificeret i Düsseldorf-kohorten alene.

Inden for National Cancer Prevention Graduate School har den tyske kræfthjælp (DKH) for nylig finansieret den nyetablerede Prostata Cancer Prevention Clinic for mænd med familiær risiko ved Düsseldorf Universitet. Dette er en unik og første af sin slags ambulatorium, som vil omfatte omkring 100 mænd i risiko for PCA om året og tilbyde specialiseret diagnostik som en kombination af multiparametrisk MR, psykometriske tests og genetiske analyser for at etablere en individualiseret risikoscore med på hinanden følgende risiko- tilpasset overvågning. Mænd med familiehistorie eller allerede kendt BRCA1- eller BRCA2-mutation og deres familiemedlemmer vil blive tilbudt en kombineret klinisk, billeddiagnostisk og genetisk profilering for at skræddersy deres risiko for at udvikle PCA. Derudover vil mænd med prostatacancer og positiv familiehistorie blive tilbudt genetisk testning og mutationsprofilering af tumorvæv for at udelukke eller påvise arvelige cancersyndromer.

Det overordnede mål for dette projekt er at identificere nye cancersignalveje baseret på identifikation af tidligere urapporterede gener, der forårsager PCA og at udvinde forebyggende og terapeutiske tilgange til PCA. Grundlaget er etableringen af ​​en prospektiv kohorte af upåvirkede mænd med en højere risiko for PCA på grund af PCA-ramte familiemedlemmer ("indekspatienter") (gruppe 1) og/eller en mutation i BRCA1/2-generne (gruppe 2) og PCA-ramte mænd (gruppe 3) . Udover de mutationspositive mænd (gruppe 2) vil alle modtage multigenpanelanalyse i en patientplejeindstilling og hvis negativ, hel exome-sekventering (WES), helgenom-sekventering og transkriptomanalyser. Hos PCA-ramte mænd (gruppe 3) vil yderligere mutationsanalyse blive udført på formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) - og friskfrosset (FF) tumorvæv fra biobankede radikale prostatektomiprøver ved hjælp af FFPE-panelanalyse eller WES, hvis FF-prøver er tilgængelige .

Efterforskerne foreslår følgende mål:

1. Samling og klinisk karakterisering af en potentiel PCA-kohorte
2. Identifikation af PCA-relaterede genændringer i nye gener
3. Genotype-fænotype korrelationer og forebyggelse af overdiagnose/overbehandling ved risikotilpassede individualiserede opfølgningsundersøgelser