Klinika prevence rakoviny prostaty pro muže s rizikem familiární rakoviny prostaty (ProFam-Risk)

Rakovina prostaty (PCA) je běžná u mužů. Pokud jsou muži nositeli mutace v BRCA2 nebo HOXB13, celoživotní riziko je 2 až 10krát zvýšené. Testování zárodečné linie se používá pro individuální predikci rizika. V kontextu éry přesné medicíny se různé multigenové panely používají pro dědičné rakovinové syndromy, včetně dědičné rakoviny prsu a vaječníků (HBOC), Lynchova syndromu a dědičné rakoviny prostaty. Navíc cílená terapie např. Inhibitory PARP a imunoterapeutická léčiva jsou založeny na přítomnosti mutací v genech pro opravu DNA, jako jsou BRCA1 a BRCA2, ATM nebo v genech pro opravu mismatch. Kromě toho je skóre polygenního rizika (PRS) spojeno s rizikem rozvoje rakoviny prostaty u evropských a multietnických předků s HR 1,6 až 5 . Trans-genomové celogenomové asociační studie odhalily 269 rizikových variant z tkáně související s rakovinou prostaty, včetně známých genů souvisejících s nádorem, jako jsou TP53 a CHEK2.

Pro přesnější přizpůsobení screeningu rakoviny prostaty je třeba definovat rizikové skupiny s vyšší prevalencí klinicky významné PCA (csPCA).

Současné směrnice NCCN doporučují např. G. genetické vyšetření u mužů s pozitivní rodinnou anamnézou PCA. Prevalence zárodečných variant u těchto mužů s diagnózou PCA ve věku 60 let byla 17,2 %, z nichž asi 30 % byly mutace BRCA1 nebo BRCA2 a 4,5 % byly HOXB13. Absolutní riziko vzniku PCA do věku 80 let u nositelek BRCA2 se předpokládá 27 % - 60 %.

K dispozici jsou omezené údaje týkající se mutačního prostředí PCA a somatických onkogenních ovladačů. Dosud se studie zaměřovaly převážně na známé nádorové geny s potenciální klinickou účinností a jejich základními cestami pro vedení klinické léčby u pokročilých nádorových onemocnění. Systematické profilování mutací v různých stádiích nádorového onemocnění a korelace s nálezy v zárodečné linii jsou naléhavě potřebné pro hluboké pochopení patogeneze rakoviny prostaty a identifikaci slibných kandidátů na léky, jakož i včasné odhalení mutací řidiče pro letální rakoviny.

První pokusy o spojení klinických a genetických dat jsou v současnosti testovány ve studiích PROFILE a BARCODE 1. Mužům s pozitivní rodinnou anamnézou PCA ve věku 40–69 let bylo doporučeno podstoupit biopsii prostaty bez ohledu na hladiny prostatického specifického antigenu (PSA) a 25 % z nich mělo PCA. Následná studie BARCODE 1 v současné době přijímá muže ve věku 55-69 let, kterým je nabízena genotypizace pomocí 130 zárodečných PCA rizikových jednonukleotidových polymorfismů (SNP) ze slin. Po výpočtu skóre polygenního rizika (PRS) je účastníkům nad 90% percentil nabídnut screening pomocí magnetické rezonance (MRI) s následnou biopsií prostaty. Detekce rakoviny prostaty byla asi 40 % všech mužů vyšetřených v rámci pilotní studie.

Multiparametrická MRI (mpMRI) byla vyvinuta a zkoumána v prospektivních a randomizovaných studiích také v rámci skupiny v Düsseldorfu za účelem personalizace indikace pro biopsii prostaty. Ve spolupráci s mezinárodními partnery bylo prokázáno, že mpMRI zlepšuje přesnost detekce PCA. Kromě toho byla düsseldorfská pobočka konsorcia hereditárního karcinomu prsu a ovaria (HBOC) součástí mezinárodní analýzy rizik non-HBOC karcinomu u nositelek mutací BRCA1 a BRCA2. Touto analýzou bylo pouze v düsseldorfské kohortě identifikováno více než 50 mužů s mutací BRCA2.

V rámci National Cancer Prevention Graduate School, German Cancer Aid (DKH) nedávno financovala nově zřízenou Kliniku prevence rakoviny prostaty pro muže s rodinným rizikem na Düsseldorfské univerzitě. Jedná se o unikátní a první ambulanci svého druhu, která bude zahrnovat asi 100 mužů s rizikem PCA ročně a nabídne specializovanou diagnostiku jako kombinaci multiparametrické MRI, psychometrických testů a genetické analýzy pro stanovení individuálního rizikového skóre s následným rizikem- přizpůsobené sledování. Mužům s rodinnou anamnézou nebo již známou mutací BRCA1 nebo BRCA2 a jejich rodinným příslušníkům bude nabídnuto kombinované klinické, zobrazovací a genetické profilování, aby bylo možné přizpůsobit jejich riziko rozvoje PCA. Mužům s rakovinou prostaty a pozitivní rodinnou anamnézou bude navíc nabídnuto genetické testování a mutační profilování nádorové tkáně za účelem vyloučení nebo odhalení dědičných rakovinových syndromů.

Hlavním cílem tohoto projektu je identifikovat nové signální dráhy rakoviny založené na identifikaci dříve neohlášených genů způsobujících PCA a extrahovat preventivní a terapeutické přístupy pro PCA. Základem je vytvoření prospektivní kohorty nepostižených mužů s vyšším rizikem PCA v důsledku rodinných příslušníků postižených PCA ("index pacientů") (skupina 1) a/nebo mutace v genech BRCA1/2 (skupina 2) a Muži postižení PCA (skupina 3) . Kromě mužů pozitivních na mutaci (skupina 2) všichni obdrží multigenovou panelovou analýzu v prostředí péče o pacienty a pokud budou negativní, sekvenování celého exomu (WES), sekvenování celého genomu a analýzy transkriptomu. U mužů postižených PCA (skupina 3) bude provedena další mutační analýza na formalínem fixovaném parafinu zalitém (FFPE) - a čerstvě zmrazené (FF) nádorové tkáni z biobankovních vzorků radikální prostatektomie pomocí analýzy panelu FFPE nebo WES, pokud jsou k dispozici vzorky FF .

Vyšetřovatelé navrhují následující cíle:

1. Sestavení a klinická charakterizace prospektivní PCA kohorty
2. Identifikace genových alterací souvisejících s PCA v nových genech
3. Korelace genotyp-fenotyp a prevence nadměrné diagnózy/přeléčení pomocí individualizovaných následných vyšetření přizpůsobených riziku