Prostatakrebs-Präventionsklinik für Männer mit Risiko für familiären Prostatakrebs (ProFam-Risk)

Prostatakrebs (PCA) ist bei Männern weit verbreitet. Wenn Männer eine Mutation in BRCA2 oder HOXB13 tragen, ist das Lebenszeitrisiko 2- bis 10-fach erhöht. Keimbahntests dienen der individualisierten Risikovorhersage. Im Kontext der Ära der Präzisionsmedizin werden verschiedene Multigen-Panels für erbliche Krebssyndrome verwendet, darunter erblicher Brust- und Eierstockkrebs (HBOC), Lynch-Syndrom und erblicher Prostatakrebs. Zusätzlich ist eine gezielte Therapie mit z.B. PARP-Inhibitoren und Immuntherapeutika basieren auf dem Vorhandensein von Mutationen in DNA-Reparaturgenen wie BRCA1 und BRCA2, ATM oder Mismatch-Reparaturgenen. Darüber hinaus sind polygene Risikowerte (PRS) mit HRs von 1,6 bis 5 mit dem Risiko verbunden, an Prostatakrebs bei europäischen und multiethnischen Vorfahren zu erkranken. Abstammungsübergreifende genomweite Assoziationsstudien haben 269 Risikovarianten von Geweben ergeben, die mit Prostatakrebs in Verbindung stehen, einschließlich bekannter tumorbezogener Gene wie TP53 und CHEK2.

Um das Screening auf Prostatakrebs genauer zuzuschneiden, müssen Risikogruppen mit einer höheren Prävalenz von klinisch signifikantem PCA (csPCA) definiert werden.

Aktuelle NCCN-Richtlinien empfehlen z. g. Gentests für Männer mit einer positiven Familienanamnese von PCA. Die Prävalenz von Keimbahnvarianten bei diesen Männern, bei denen im Alter von 60 Jahren PCA diagnostiziert wurde, betrug 17,2 %, von denen etwa 30 % BRCA1- oder BRCA2-Mutationen und 4,5 % HOXB13 waren. Das absolute Risiko, bis zum Alter von 80 Jahren an PCA zu erkranken, wird bei BRCA2-Trägerinnen mit 27 % - 60 % angenommen.

Zur Mutationslandschaft von PCA und somatischen onkogenen Treibern sind begrenzte Daten verfügbar. Bisher konzentrierten sich die Studien überwiegend auf bekannte Tumorgene mit potenzieller klinischer Anwendbarkeit und ihren zugrunde liegenden Signalwegen, um das klinische Management bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen zu leiten. Systematisches Mutationsprofiling in verschiedenen Stadien der Tumorerkrankung und Korrelation mit Keimbahnbefunden sind dringend erforderlich, um die Pathogenese von Prostatakrebs zu verstehen und vielversprechende Wirkstoffkandidaten zu identifizieren sowie Treibermutationen für tödliche Krebsarten frühzeitig zu erkennen.

Erste Versuche, klinische und genetische Daten zu kombinieren, werden derzeit in den Studien PROFILE und BARCODE 1 getestet. Männern mit einer positiven Familienanamnese für PCA im Alter von 40 bis 69 Jahren wurde unabhängig von den Werten des prostataspezifischen Antigens (PSA) empfohlen, sich einer Prostatabiopsie zu unterziehen, und 25 % von ihnen hatten PCA. Die nachfolgende BARCODE 1-Studie rekrutiert derzeit Männer im Alter von 55 bis 69 Jahren, denen eine Genotypisierung anhand von 130 Keimbahn-PCA-Risiko-Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) aus Speichel angeboten wird. Nach Berechnung eines polygenen Risiko-Scores (PRS) wird Teilnehmern über der 90%-Perzentile ein Screening mittels Magnetresonanztomographie (MRT) mit anschließender Prostatabiopsie angeboten. Etwa 40 % aller Männer, die im Rahmen der Pilotstudie untersucht wurden, entdeckten Prostatakrebs.

Die multiparametrische MRT (mpMRT) wurde entwickelt und in prospektiven und randomisierten Studien auch innerhalb der Gruppe in Düsseldorf untersucht, um die Indikation für eine Prostatabiopsie zu personalisieren. In Zusammenarbeit mit internationalen Partnern wurde gezeigt, dass mpMRI die Genauigkeit der PCA-Erkennung verbessert. Darüber hinaus war der Düsseldorfer Zweig des Konsortiums Hereditärer Brust- und Eierstockkrebs (HBOC) an einer internationalen Analyse von Nicht-HBOC-Krebsrisiken bei BRCA1- und BRCA2-Mutationsträgern beteiligt. Durch diese Analyse wurden allein in der Düsseldorfer Kohorte mehr als 50 Männer mit BRCA2-Mutation identifiziert.

Im Rahmen der Nationalen Graduiertenschule Krebsprävention förderte die Deutsche Krebshilfe (DKH) kürzlich die neu eingerichtete Prostatakrebs-Präventionsklinik für Männer mit familiärem Risiko an der Universität Düsseldorf. Dies ist eine einzigartige und erste Ambulanz ihrer Art, die etwa 100 Männer mit PCA-Risiko pro Jahr aufnehmen und spezialisierte Diagnostik als Kombination aus multiparametrischer MRT, psychometrischen Tests und genetischer Analyse anbieten wird, um einen individuellen Risiko-Score mit konsekutivem Risiko zu erstellen. angepasste Überwachung. Männern mit Familienanamnese oder bereits bekannter BRCA1- oder BRCA2-Mutation und ihren Familienmitgliedern wird ein kombiniertes klinisches, bildgebendes und genetisches Profiling angeboten, um ihr Risiko für die Entwicklung von PCA abzustimmen. Darüber hinaus werden Männern mit Prostatakrebs und positiver Familienanamnese Gentests und Mutationsprofile von Tumorgewebe angeboten, um erbliche Krebssyndrome auszuschließen oder zu erkennen.

Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist die Identifizierung neuer Krebssignalwege basierend auf der Identifizierung bisher nicht bekannter Gene, die für PCA ursächlich sind, und um präventive und therapeutische Ansätze für PCA zu extrahieren. Grundlage ist die Etablierung einer prospektiven Kohorte nicht betroffener Männer mit einem höheren PCA-Risiko aufgrund von PCA-betroffenen Familienmitgliedern („Indexpatienten“) (Gruppe 1) und/oder einer Mutation in den BRCA1/2-Genen (Gruppe 2) und PCA-betroffene Männer (Gruppe 3). Außer den mutationspositiven Männern (Gruppe 2) erhalten alle eine Multigen-Panel-Analyse in einer Patientenversorgungsumgebung und, falls negativ, eine Gesamtexomsequenzierung (WES), eine Gesamtgenomsequenzierung und Transkriptomanalysen. Bei PCA-betroffenen Männern (Gruppe 3) wird eine zusätzliche Mutationsanalyse an formalinfixiertem, in Paraffin eingebettetem (FFPE) und frisch gefrorenem (FF) Tumorgewebe aus biobankierten radikalen Prostatektomieproben mit FFPE-Panelanalyse oder WES durchgeführt, wenn FF-Proben verfügbar sind .

Die Ermittler schlagen folgende Ziele vor:

1. Zusammenstellung und klinische Charakterisierung einer prospektiven PCA-Kohorte
2. Identifizierung von PCA-bedingten Genveränderungen in neuen Genen
3. Genotyp-Phänotyp-Korrelationen und Vermeidung von Überdiagnose/Überbehandlung durch risikoadaptierte individualisierte Nachuntersuchungen