Clinica per la prevenzione del cancro alla prostata per uomini a rischio di cancro alla prostata familiare (ProFam-Risk)

Il cancro alla prostata (PCA) è comune negli uomini. Se gli uomini sono portatori di una mutazione in BRCA2 o HOXB13, il rischio nel corso della vita aumenta da 2 a 10 volte. Il test della linea germinale viene utilizzato per la previsione del rischio individualizzata. Nel contesto dell'era della medicina di precisione, vengono utilizzati diversi pannelli multigenici per le sindromi tumorali ereditarie, tra cui il cancro ereditario al seno e alle ovaie (HBOC), la sindrome di Lynch e il cancro ereditario alla prostata. Inoltre, la terapia mirata con ad es. Gli inibitori di PARP e i farmaci immunoterapici si basano sulla presenza di mutazioni nei geni di riparazione del DNA come BRCA1 e BRCA2, ATM o geni di riparazione del mismatch. Inoltre, i punteggi di rischio poligenico (PRS) sono associati al rischio di sviluppare il cancro alla prostata negli antenati europei e multietnici con HR da 1,6 a 5 . Studi di associazione trans-ancestrale sull'intero genoma hanno rivelato 269 varianti di rischio dal tessuto correlato al cancro alla prostata, inclusi geni noti correlati al tumore come TP53 e CHEK2 .

Per adattare più precisamente lo screening per il cancro alla prostata, è necessario definire i gruppi a rischio con una maggiore prevalenza di PCA clinicamente significativo (csPCA).

Le attuali linee guida NCCN raccomandano e. g. test genetici per gli uomini con una storia familiare positiva di PCA. La prevalenza delle varianti germinali in questi uomini con diagnosi di PCA all'età di 60 anni era del 17,2%, di cui circa il 30% erano mutazioni BRCA1 o BRCA2 e il 4,5% erano HOXB13. Il rischio assoluto di sviluppare PCA fino all'età di 80 anni nei portatori di BRCA2 dovrebbe essere del 27% - 60%.

Sono disponibili dati limitati riguardanti il ​​panorama mutazionale di PCA e driver oncogeni somatici. Ad oggi, gli studi si sono concentrati prevalentemente su geni tumorali noti con potenziale azione clinica e sui loro percorsi sottostanti per guidare la gestione clinica nelle malattie tumorali avanzate. Il profilo mutazionale sistematico nelle diverse fasi della malattia tumorale e la correlazione con i risultati della linea germinale sono urgentemente necessari per una comprensione approfondita della patogenesi del cancro alla prostata e l'identificazione di candidati farmacologici promettenti, nonché la diagnosi precoce delle mutazioni driver per i tumori letali.

I primi tentativi di combinare dati clinici e genetici sono attualmente testati negli studi PROFILE e BARCODE 1. Agli uomini con una storia familiare positiva di PCA all'età di 40-69 anni è stato raccomandato di sottoporsi a biopsia prostatica indipendentemente dai livelli di antigene prostatico specifico (PSA) e il 25% di questi aveva PCA. Il successivo studio BARCODE 1 sta attualmente reclutando uomini di età compresa tra 55 e 69 anni a cui viene offerta la genotipizzazione mediante 130 polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) a rischio di PCA della linea germinale dalla saliva. Dopo aver calcolato un punteggio di rischio poligenico (PRS), ai partecipanti al di sopra del percentile del 90% viene offerto lo screening mediante risonanza magnetica (MRI) seguita dalla biopsia prostatica. Il rilevamento del cancro alla prostata è stato di circa il 40% di tutti gli uomini sottoposti a screening nell'ambito dello studio pilota.

La risonanza magnetica multiparametrica (mpMRI) è stata sviluppata ed esplorata in studi prospettici e randomizzati anche all'interno del gruppo di Düsseldorf per personalizzare l'indicazione per una biopsia prostatica. In collaborazione con partner internazionali, è stato dimostrato che la mpMRI migliora l'accuratezza del rilevamento di PCA. Inoltre, il ramo di Düsseldorf del consorzio per il cancro ereditario al seno e alle ovaie (HBOC) faceva parte di un'analisi internazionale dei rischi di cancro non HBOC nei portatori della mutazione BRCA1 e BRCA2. Con questa analisi, nella sola coorte di Düsseldorf sono stati identificati più di 50 uomini con mutazione BRCA2.

All'interno della National Cancer Prevention Graduate School, il German Cancer Aid (DKH) ha recentemente finanziato la nuova clinica per la prevenzione del cancro alla prostata per uomini con rischio familiare presso l'Università di Düsseldorf. Questa è una clinica ambulatoriale unica e prima nel suo genere che includerà circa 100 uomini a rischio di PCA all'anno e offrirà diagnostica specializzata come una combinazione di risonanza magnetica multiparametrica, test psicometrici e analisi genetica per stabilire un punteggio di rischio individualizzato con rischio consecutivo- monitoraggio adeguato. Agli uomini con storia familiare o già nota mutazione BRCA1 o BRCA2 e ai loro familiari verrà offerto un profilo clinico, di imaging e genetico combinato per adattare il loro rischio di sviluppare PCA. Inoltre, agli uomini con cancro alla prostata e storia familiare positiva verranno offerti test genetici e profili mutazionali del tessuto tumorale al fine di escludere o rilevare sindromi tumorali ereditarie.

L'obiettivo generale di questo progetto è identificare nuovi percorsi di segnalazione del cancro basati sull'identificazione di geni precedentemente non segnalati causali per PCA e per estrarre approcci preventivi e terapeutici per PCA. Il lavoro di base è la creazione di una coorte prospettica di uomini non affetti con un rischio più elevato di PCA a causa di membri della famiglia affetti da PCA ("pazienti indice") (gruppo 1) e/o una mutazione nei geni BRCA1/2 (gruppo 2) e Uomini affetti da PCA (gruppo 3) . Oltre agli uomini positivi alla mutazione (gruppo 2), tutti riceveranno l'analisi del pannello multigenico in un ambiente di cura del paziente e, se negativi, il sequenziamento dell'intero esoma (WES), il sequenziamento dell'intero genoma e le analisi del trascrittoma. Negli uomini affetti da PCA (gruppo 3), verrà eseguita un'ulteriore analisi mutazionale su tessuto tumorale fissato in formalina incluso in paraffina (FFPE) e fresco congelato (FF) da campioni di prostatectomia radicale biobancati utilizzando l'analisi del pannello FFPE o WES se sono disponibili campioni FF .

Gli investigatori propongono i seguenti obiettivi:

1. Assemblaggio e caratterizzazione clinica di una potenziale coorte PCA
2. Identificazione di alterazioni geniche correlate alla PCA in nuovi geni
3. Correlazioni genotipo-fenotipo e prevenzione di diagnosi eccessiva/trattamento eccessivo mediante indagini di follow-up individualizzate adattate al rischio