Prostatakreftforebyggende klinikk for menn med risiko for familiær prostatakreft (ProFam-Risk)

Prostatakreft (PCA) er vanlig hos menn. Hvis menn bærer på en mutasjon i BRCA2 eller HOXB13, er livstidsrisikoen 2 til 10 ganger økt. Germline-testing brukes for individualisert risikoprediksjon. I sammenheng med presisjonsmedisin-æraen brukes forskjellige multigenpaneler for arvelige kreftsyndromer, inkludert arvelig bryst- og eggstokkreft (HBOC), Lynch-syndrom og arvelig prostatakreft. I tillegg kan målrettet terapi med bl.a. PARP-hemmere og immunterapeutiske legemidler er basert på tilstedeværelsen av mutasjoner i DNA-reparasjonsgener som BRCA1 og BRCA2, ATM eller mismatch reparasjonsgener. Videre er polygene risikoscore (PRS) assosiert med risikoen for å utvikle prostatakreft i europeiske og multietniske aner med HR-verdier på 1,6 til 5 . Assosiasjonsstudier over arvelige genom har avslørt 269 risikovarianter fra vev relatert til prostatakreft inkludert kjente tumorrelaterte gener som TP53 og CHEK2.

For mer presist å skreddersy screening for prostatakreft, må risikogrupper med høyere prevalens av klinisk signifikant PCA (csPCA) defineres.

Gjeldende NCCN-retningslinjer anbefaler f.eks. g. genetisk testing for menn med en positiv familiehistorie med PCA. Prevalensen av kimlinjevarianter hos disse mennene diagnostisert med PCA ved 60 år var 17,2 %, hvorav omtrent 30 % var BRCA1- eller BRCA2-mutasjoner og 4,5 % var HOXB13. Den absolutte risikoen for å utvikle PCA opp til en alder av 80 år hos BRCA2-bærere er ment å være 27 % - 60 %.

Begrensede data er tilgjengelige om mutasjonslandskapet til PCA og somatiske onkogene drivere. Til dags dato har studier hovedsakelig fokusert på kjente tumorgener med potensiell klinisk handlingsevne og deres underliggende veier for å veilede klinisk behandling ved avanserte tumorsykdommer. Systematisk mutasjonsprofilering i ulike stadier av tumorsykdom og korrelasjon med funn i kimlinje er et presserende behov for en grundig forståelse av prostatakreftpatogenesen og identifisering av lovende medikamentkandidater samt tidlig oppdagelse av drivermutasjoner for dødelige kreftformer.

De første forsøkene på å kombinere kliniske og genetiske data er for tiden testet i PROFILE- og BARCODE 1-studiene. Menn med en positiv familiehistorie med PCA i alderen 40-69 år ble anbefalt å gjennomgå prostatabiopsi uavhengig av prostataspesifikke antigennivåer (PSA), og 25 % av de hadde PCA. Den påfølgende BARCODE 1-studien rekrutterer for tiden menn i alderen 55-69 år som tilbys genotyping av 130 kimlinje-PCA, risikerer enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP) fra spytt. Etter å ha beregnet en polygenisk risikoscore (PRS), tilbys deltakere over 90 % persentilen screening ved magnetisk resonanstomografi (MRI) etterfulgt av prostatabiopsi. Påvisning av prostatakreft var omtrent 40 % av alle menn som ble screenet i pilotstudien.

Multiparametrisk MR (mpMRI) ble utviklet og utforsket i prospektive og randomiserte studier også innenfor gruppen i Düsseldorf for å tilpasse indikasjonen for en prostatabiopsi. I samarbeid med internasjonale partnere ble mpMRI vist å forbedre nøyaktigheten av PCA-deteksjon. I tillegg var Düsseldorf-grenen av konsortiet arvelig bryst- og eggstokkreft (HBOC) del av en internasjonal analyse av ikke-HBOC-kreftrisiko hos BRCA1- og BRCA2-mutasjonsbærere. Ved denne analysen ble mer enn 50 menn med BRCA2-mutasjon identifisert i Düsseldorf-kohorten alene.

Innenfor National Cancer Prevention Graduate School har den tyske krefthjelpen (DKH) nylig finansiert den nyetablerte prostatakreftforebyggingsklinikken for menn med familiær risiko ved Düsseldorf Universitet. Dette er en unik og første i sitt slag poliklinikk som vil inkludere rundt 100 menn med risiko for PCA per år og tilby spesialisert diagnostikk som en kombinasjon av multiparametrisk MR, psykometriske tester og genetisk analyse for å etablere en individualisert risikoscore med påfølgende risiko- tilpasset overvåking. Menn med familiehistorie eller allerede kjent BRCA1- eller BRCA2-mutasjon og deres familiemedlemmer vil bli tilbudt en kombinert klinisk, bildediagnostisk og genetisk profilering for å skreddersy risikoen for å utvikle PCA. I tillegg vil menn med prostatakreft og positiv familieanamnese tilbys genetisk testing og mutasjonsprofilering av tumorvev for å utelukke eller oppdage arvelige kreftsyndromer.

Det overordnede målet med dette prosjektet er å identifisere nye kreftsignalveier basert på identifisering av tidligere urapporterte gener som forårsaker PCA og å trekke ut forebyggende og terapeutiske tilnærminger for PCA. Grunnlaget er etableringen av en prospektiv kohort av upåvirkede menn med høyere risiko for PCA på grunn av PCA-påvirkede familiemedlemmer ("indekspasienter") (gruppe 1) og/eller en mutasjon i BRCA1/2-genene (gruppe 2) og PCA-rammede menn (gruppe 3) . Foruten de mutasjonspositive mennene (gruppe 2), vil alle motta multigenpanelanalyse i en pasientomsorgssetting og hvis negativ, heleksomsekvensering (WES), helgenomsekvensering og transkriptomanalyser. Hos PCA-påvirkede menn (gruppe 3) vil ytterligere mutasjonsanalyse bli utført på formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) - og ferskfrosset (FF) tumorvev fra biobankede radikale prostatektomiprøver ved bruk av FFPE-panelanalyse eller WES hvis FF-prøver er tilgjengelige .

Etterforskerne foreslår følgende mål:

1. Montering og klinisk karakterisering av en potensiell PCA-kohort
2. Identifikasjon av PCA-relaterte genforandringer i nye gener
3. Genotype-fenotype korrelasjoner og forebygging av overdiagnostisering/overbehandling ved risikotilpassede individualiserte oppfølgingsundersøkelser