心筋虚血および非閉塞性冠動脈研究における BIO マーカーおよび血小板機能評価 (BIOplatINO)

バックグラウンド

虚血性心疾患 (IHD) は依然として世界中で身体障害と死亡の主な原因となっており、IHD と閉塞性冠動脈疾患 (OCAD) (50% 以上の冠動脈狭窄と定義) はしばしば同義語または交換可能な用語として使用されます (1)。 しかし、狭心症および/または心筋虚血の証拠のために冠動脈造影 (CAG) を受ける患者のかなりの割合 (最大 50%、特に女性) は OCAD を持っていません (2)。 「非閉塞性冠動脈疾患を伴う虚血」（INOCA）という用語は、血管造影で正常またはほぼ正常な冠動脈を伴う心筋虚血（狭心症など）の徴候および症状を呈する患者のこのかなりの割合を識別します（3）。 当初は良性疾患であると信じられていたとしても、INOCA 患者は心血管イベント (急性冠症候群、心不全による入院、脳卒中、心臓血管手術の繰り返しなど) のリスクが高いことが現在では十分に確立されています (4-6)。 微小血管狭心症 (MVA) および/または血管痙攣性狭心症 (VSA) を含む血管運動障害は、INOCA の病因に特に関連している可能性があります (7)。 実際、冠血管運動障害は、心筋の血流と栄養素の需要と供給の相対的な不一致を引き起こし、一過性、再発性、および/または慢性の心筋虚血を誘発する可能性があります (8)。 MVA は、冠微小血管機能障害 (CMD) によって引き起こされる心筋虚血の臨床症状です (9)。 この臨床実体では、心筋虚血は微小血管系の構造的リモデリングに起因する可能性があり、微小循環コンダクタンスの固定低下 (血管拡張障害) および/または冠状細動脈に影響を与える血管運動障害を引き起こし、内皮機能障害および局所炎症 (微小血管) の存在下で動的細動脈閉塞を引き起こしますけいれん）（10,11）。 VSA は、心外膜動脈痙攣による動的心外膜冠状動脈閉塞によって引き起こされる心筋虚血の臨床症状です (12)。 INOCA の不均一な集団内の患者の主要なサブグループ (エンドタイプ) は、明確な機序および/または医学療法に対する応答 (すなわち、MVA、VSA、MVA と VSA の両方、またはなし) によって区別される場合があります (7,8)。 冠動脈微小血管狭心症 (CorMicA) 試験では、階層化された医学療法と関連した冠動脈機能障害の補助的な侵襲的検査の戦略が、狭心症の重症度の軽減や質の向上など、患者の転帰の改善につながることが実証されたため、この区別は非常に重要です。人生の（13,14）。 ただし、特定のエンドタイプが臨床診療で正しく診断されることはめったにないため、これらの患者に合わせた治療法は処方されません。 その結果、INOCA 患者は再発性狭心症を経験することが多く、再入院、CAG の繰り返し、生活の質と医療関連費用への重大な影響を伴います (15)。

血小板は、OCAD患者の血栓症およびその後の虚血性合併症において極めて重要な役割を果たし、血小板の活性化および機能障害はINOCA患者でも報告されています(16)。 実際、血小板高密度体は、アデニン ヌクレオチド (アデノシン二リン酸 [ADP] およびアデノシン三リン酸 [ATP]) とセロトニンを含み、血小板凝集、血管収縮、サイトカインの産生、および炎症のモジュレーターを誘発します (17)。 さらに、健康な血管内皮は、一酸化窒素、プロスタサイクリン、天然の ADPase などの強力な血小板阻害剤を生成します。 したがって、血小板活性化と内皮機能の不均衡は、血小板媒介性血管炎症とともに、INOCA の病因に関連している可能性があります (18)。 臨床研究のこの進化している分野におけるこれらの診断上の欠点を考えると、血小板機能検査および特定の根底にある病態生理学的メカニズムとのそれらの相関とともに、さまざまな循環血漿バイオマーカーの評価は、INOCA患者の新しい診断および層別化ツールを特定するのに役立つ可能性があります.

仮説と意義

正確な原因の診断、特に特定のエンドタイプの同定は、INOCA 患者にとって最も重要であり、テーラード治療が心血管および生活の質の結果に大きな影響を与えることが実証されています。 したがって、循環バイオマーカーおよび/または血小板機能の明確な特徴が、INOCAの特定のエンドタイプに関連している可能性があるという仮説を立てました。 したがって、これらの特定のシグネチャを特定することは、これらの患者の診断に役立つだけでなく、特定の病態生理学的経路の特定と将来の治療法の開発への道を開く可能性があります。 さらに、そのような特定の署名はフォローアップ時のさまざまな臨床経過に関連している可能性があるため、INOCA 患者の予後層別化に役立つ可能性があるという仮説を立てました。

したがって、私たちの仮説は次のとおりです。

1. その特定の血漿循環バイオマーカーおよび/または血小板機能シグネチャは、INOCAの異なるエンドタイプを識別し、根底にある病態生理学的メカニズムの特定に役立ちます。
2. 特定の血漿循環バイオマーカーおよび/または血小板機能シグネチャは、狭心症の状態および生活の質の悪化と関連している可能性があり、有害な心血管イベントの発生率が高いことを予測できる可能性があり、INOCA 患者の予後層別化に役立ち、より積極的な治療とより綿密なフォローアップが必要です。

研究デザイン

前向き観察パイロット研究。

具体的な目的 1:

INOCA のさまざまなエンドタイプの感度、特異度、陽性適中率 (PPV) および陰性適中率 (NPV) の観点から、さまざまな循環バイオマーカー、miRNA、血小板機能検査、およびそれらの組み合わせの診断能力を評価する。

具体的な目的 2:

異なる血漿循環バイオマーカーおよび/または血小板機能シグネチャが狭心症の状態および生活の質の悪化と関連しているかどうかを評価する (シアトル狭心症質問票 [SAQ] 要約スコア (19) を使用して評価) INOCA 患者の 1 年間の追跡調査で.

特定の目的 3:

明確な循環バイオマーカーおよび/または血小板機能シグネチャが、重大な有害心血管イベント (MACE) (全死因死亡率、非致死性心筋梗塞、狭心症または心不全による入院、脳卒中、 INOCA患者の1年間の追跡調査でCAGを繰り返した）。

メソッド

INOCA のさまざまなエンドタイプを定義するために、現在のガイドラインとコンセンサス (7,8,20) で提案されているように、登録された患者は CAG の時点で包括的な診断検査を受けます。

• 冠血流予備量 (CFR) と微小血管抵抗指数 (IMR) を評価するために、診断用圧力温度センサー ガイドワイヤーを使用した冠動脈機能検査。
• 冠動脈血管運動障害の存在を評価するためのアセチルコリン (Ach) 誘発試験。

すべての患者は、循環バイオマーカー、miRNA発現プロファイル、およびCAG時またはフォローアップ訪問時に血小板機能検査を評価するために採血を受けます。

サンプルサイズの計算

私たちの知る限りでは、INOCA のさまざまなエンドタイプを比較した研究でサンプル サイズを計算した以前の文献はありません。 したがって、この研究のパイロット的な性質のため、正式なサンプルサイズの計算は行いませんでした。 しかし、専門家のコンセンサスからのデータに基づいて、200人の患者のサンプルサイズがINOCAエンドタイプ間の適切な比較を可能にすると仮定しました(7,8)。 また、各参加施設で年間50人の患者の登録率を想定しているため、2年間で合計200人の患者を登録することを目指しています。

統計分析

データは定性的変数の場合と同様に数値と頻度として報告されますが、定量的データは平均 ± 標準偏差 (SD) または四分位範囲の中央値 (IQR) として表されます。 量的データ分布は、Shapiro-Wilk テストを使用して評価されます。 INOCA グループ間の違いは、質的データ y カイ 2 乗検定と同様に分析されます。 逆に、量的データに関しては、一元配置分散分析が正規分布値に使用され、クラスカル・ウォリス検定が正規分布のない変数に対して実行されます。 受信者動作特性 (ROC) 分析による曲線下面積 (AUC) を分析して、単一血漿バイオマーカーの特異性、感度、PPV および NPV、miRNA、血小板機能検査の結果、ならびに異なるエンドタイプに対するそれらの組み合わせを評価します。ゴールドスタンダードを基準線として使用することにより、INOCAの。 単変量および多変量の重線形回帰を使用して、単一血漿バイオマーカー、miRNA、および血小板機能検査の結果との関連性、および 1 年間のフォローアップでの SAQ 要約スコアとの組み合わせを評価します。 単変量および多変量の Cox 回帰分析を使用して、単一血漿バイオマーカー、miRNA、血小板機能検査の結果、および MACE との組み合わせを評価します。 MACE の分析では、最初のイベントまでの時間と各イベントまでの時間が考慮されます。 両側分析が実行され、p 値 <0.05 が有意と見なされます。 ＳＴＡＴＡソフトウェアバージョン１６（ＳＴＡＴＡ Ｃｏｒｐ）を使用して統計分析を実施する。