심근 허혈 및 비폐쇄성 관상동맥 연구에서 BIOmarkers 및 PLAtelet 기능 평가 (BIOplatINO)
심근허혈 및 비폐쇄성 관상동맥 연구에서 BIOmarkers 및 PLAtelet 기능 평가: BIOplatINO 연구
연구 개요
상세 설명
배경
허혈성 심장 질환(IHD)은 여전히 전 세계적으로 장애와 사망률의 주요 원인이며, IHD와 폐쇄성 관상 동맥 질환(OCAD)(관상 동맥 협착증이 ≥50%로 정의됨)은 종종 동의어 또는 상호 교환 가능한 용어로 사용됩니다(1). 그러나 협심증 및/또는 심근 허혈의 증거로 인해 관상동맥 조영술(CAG)을 받는 환자의 상당 부분(최대 50%, 특히 여성)은 OCAD가 없습니다(2). "비폐색성 관상동맥 질환이 있는 허혈"(INOCA)이라는 용어는 혈관 조영술에서 정상 또는 거의 정상에 가까운 관상 동맥을 가진 심근 허혈(예: 협심증)의 징후와 증상을 나타내는 상당한 비율의 환자를 식별합니다(3). 처음에는 양성 상태라고 생각했지만 INOCA 환자가 심혈관 사건(급성 관상 동맥 증후군, 심부전 입원, 뇌졸중 및 반복적인 심혈관 절차 포함)의 위험이 증가한다는 것은 이제 잘 확립되었습니다(4-6). 미세혈관 협심증(MVA) 및/또는 혈관경련 협심증(VSA)을 포함한 혈관운동 장애는 특히 INOCA의 병인과 관련이 있을 수 있습니다(7). 실제로, 관상동맥 혈관운동 장애는 심근 혈류와 영양분의 요구량에 대한 상대적인 공급-수요 불일치를 유발하여 일시적, 재발성 및/또는 만성적일 수 있는 심근 허혈을 유발할 수 있습니다(8). MVA는 관상 미세혈관 기능장애(CMD)에 의해 유발되는 심근 허혈의 임상 증상입니다(9). 이 임상적 실체에서, 심근 허혈은 고정된 감소된 미세순환 전도도(손상된 혈관확장) 및/또는 관상 동맥에 영향을 미치고 내피 기능 장애 및 국소 염증(미세혈관 경련) (10,11). VSA는 심외막 동맥 연축으로 인한 동적 심외막 관상동맥 폐쇄로 인한 심근 허혈의 임상 소견이다(12). INOCA의 이질적인 집단 내 환자의 주요 하위 그룹(내형)은 뚜렷한 메커니즘 및/또는 의료 요법에 대한 반응(예: MVA, VSA, MVA 및 VSA 둘 다 또는 없음)으로 구별될 수 있습니다(7,8). 관상동맥 미세혈관 협심증(CorMicA) 임상시험에서 계층화된 의료 요법과 관련된 관상동맥 기능 장애에 대한 보조적 침습성 검사 전략이 협심증 중증도 감소 및 품질 향상을 포함하여 환자 결과의 개선으로 이어졌다는 것이 입증되었기 때문에 이러한 구분은 매우 중요합니다. 삶의 (13,14). 그러나 특정 엔도타입은 임상에서 정확하게 진단되는 경우가 드물고, 따라서 이들 환자에 대한 맞춤형 치료가 처방되지 않는다. 결과적으로 INOCA 환자는 종종 재발성 협심증을 경험하며 병원 재입원, 반복된 CAG 및 삶의 질과 의료 관련 비용에 상당한 영향을 미칩니다(15).
혈소판은 OCAD 환자의 혈전증 및 후속 허혈성 합병증에서 중추적인 역할을 하며 혈소판 활성화 및 기능 장애는 INOCA 환자에서도 보고되었습니다(16). 실제로, 혈소판 밀집체는 아데닌 뉴클레오티드(아데노신 2인산[ADP] 및 아데노신 3인산[ATP])와 세로토닌을 함유하고 있으며 이는 혈소판 응집, 혈관 수축 및 사이토카인 생성과 염증 조절제를 유도합니다(17). 또한 건강한 혈관 내피는 산화질소, 프로스타사이클린 및 천연 ADPase와 같은 강력한 혈소판 억제제를 생성합니다. 따라서 혈소판 매개 혈관 염증과 함께 혈소판 활성화 및 내피 기능의 불균형이 INOCA의 병인과 관련이 있을 수 있습니다(18). 이 진화하는 임상 연구 분야에서 이러한 진단적 단점을 감안할 때, 혈소판 기능 검사와 함께 다양한 순환 혈장 바이오마커의 평가 및 특정 근본적인 병태생리학적 메커니즘과의 상관관계는 INOCA 환자를 위한 새로운 진단 및 계층화 도구를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.
가설 및 의의
정확한 원인을 진단하는 것, 특히 특정 엔도타입을 식별하는 것은 맞춤형 치료가 심혈관 및 삶의 질 결과에 상당한 영향을 미치는 것으로 입증되었기 때문에 INOCA 환자에게 가장 중요합니다. 따라서 우리는 순환 바이오마커 및/또는 혈소판 기능의 뚜렷한 특징이 INOCA의 특정 엔도타입과 연관될 수 있다는 가설을 세웠습니다. 따라서 이러한 특정 서명을 식별하면 이러한 환자의 진단에 도움이 될 뿐만 아니라 특정 병태생리학적 경로를 식별하고 향후 치료법을 개발할 수 있는 길을 열 수 있습니다. 또한 우리는 이러한 특정 서명이 후속 조치에서 다른 임상 과정과 연관될 수 있으므로 INOCA 환자의 예후 계층화에 도움이 될 수 있다는 가설을 세웠습니다.
따라서 우리의 가설은 다음과 같습니다.
- 특정 혈장 순환 바이오마커 및/또는 혈소판 기능 시그니처가 INOCA의 서로 다른 엔도타입을 구별할 수 있어 근본적인 병태생리학적 메커니즘을 식별하는 데 도움이 됩니다.
- 특정 혈장 순환 바이오마커 및/또는 혈소판 기능 시그니처가 더 나쁜 협심증 상태 및 삶의 질과 연관될 수 있고 더 높은 심혈관 부작용 발생률을 예측할 수 있어 INOCA 환자의 예후 계층화를 돕고 보다 공격적인 치료와 보다 면밀한 후속 조치가 필요합니다.
연구 설계
전향적 관찰 파일럿 연구.
구체적인 목표 1:
INOCA의 다양한 엔도타입에 대한 민감도, 특이성, 양성 예측값(PPV) 및 음성 예측값(NPV) 측면에서 다양한 순환 바이오마커, miRNA, 혈소판 기능 검사 및 이들의 조합의 진단 능력을 평가합니다.
구체적인 목표 2:
INOCA 환자의 1년 추적 조사에서 별개의 혈장 순환 바이오마커 및/또는 혈소판 기능 시그니처가 협심증 상태 및 삶의 질 악화와 관련이 있는지 평가하기 위해(Seattle Angina Questionnaire[SAQ] 요약 점수(19)를 사용하여 평가됨) .
구체적인 목표 3:
뚜렷한 순환 바이오마커 및/또는 혈소판 기능 시그니처가 주요 심혈관 부작용(MACE)(모든 원인으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 협심증 또는 심부전으로 인한 입원, 뇌졸중, 및 반복된 CAG) INOCA 환자의 1년 추적 조사에서.
행동 양식
INOCA의 다른 엔도타입을 정의하기 위해 등록된 환자는 현재 지침 및 합의(7,8,20)에서 제안한 대로 CAG 시점에 다음으로 구성된 포괄적인 진단 검사를 받거나 받을 것입니다.
- CFR(Coronary Flow Reserve) 및 IMR(Index of Microvascular Resistance)을 평가하기 위해 진단용 압력-온도 센서 가이드와이어를 사용한 관상동맥 기능 테스트
- 관상동맥 혈관운동 장애의 존재를 평가하기 위한 아세틸콜린(Ach) 유발 검사;
모든 환자는 CAG 시점 또는 후속 방문 시점에 순환 바이오마커, miRNA 발현 프로필 및 혈소판 기능 검사를 평가하기 위해 혈액 샘플링을 받게 됩니다.
샘플 크기 계산
우리가 아는 한, INOCA의 다른 엔도타입을 비교하는 연구에서 샘플 크기를 계산한 이전 문헌은 없습니다. 결과적으로 연구의 파일럿 특성으로 인해 정식 샘플 크기 계산을 수행하지 않았습니다. 그러나 전문가 합의의 데이터를 기반으로 200명의 환자 샘플 크기가 INOCA 엔도타입(7,8) 간에 적절한 비교를 허용할 것이라고 가정했습니다. 또한 각 참여 센터에서 등록률을 연간 50명으로 가정하여 2년 이내에 총 200명의 환자를 등록하는 것을 목표로 합니다.
통계 분석
데이터는 정성적 변수와 마찬가지로 숫자와 빈도로 보고되며 정량적 데이터는 평균 ± 표준 편차(SD) 또는 사분위수 범위(IQR)의 중앙값으로 표시됩니다. 정량적 데이터 분포는 Shapiro-Wilk 테스트를 사용하여 평가됩니다. INOCA 그룹 간의 차이는 카이 스퀘어 테스트의 정성적 데이터와 같이 분석됩니다. 반대로 정량적 데이터의 경우 정규분포 값에 대해서는 일원 분산 분석을 사용하고 정규 분포가 없는 변수에 대해서는 Kruskal-Wallis 테스트를 수행합니다. 단일 혈장 바이오마커의 특이성, 민감도, PPV 및 NPV, miRNA 및 혈소판 기능 검사 결과 및 다양한 엔도타입에 대한 이들의 조합을 평가하기 위해 수신자 작동 특성(ROC) 분석에 의한 곡선 아래 면적(AUC)이 분석됩니다. INOCA의 금본위제를 기준선으로 사용합니다. 단변량 및 다변량 다중 선형 회귀는 단일 혈장 바이오마커, miRNA 및 혈소판 기능 검사 결과의 연관성과 1년 추적 조사에서 SAQ 요약 점수와의 조합을 평가하는 데 사용됩니다. 단변량 및 다변량 Cox 회귀 분석을 사용하여 단일 혈장 바이오마커, miRNA 및 혈소판 기능 검사 결과의 관계와 MACE와의 조합을 평가합니다. MACE의 분석은 첫 번째 이벤트까지의 시간과 각 이벤트까지의 시간을 고려합니다. 양측 분석이 수행되고 p 값 <0.05는 유의한 것으로 간주됩니다. 통계 분석은 STATA 소프트웨어 버전 16(STATA Corp)을 사용하여 수행됩니다.
연구 유형
등록 (추정된)
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Rocco A Montone, MD, PhD
- 전화번호: +39-0630154187
- 이메일: roccoantonio.montone@policlinicogemelli.it
연구 장소
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Barcelona, 스페인
- 모병
- Hospital Clínic Cardiovascular Institute
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연락하다:
- Salvatore Brugaletta, MD, PhD
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Rome, 이탈리아, 00168
- 모병
- Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS
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연락하다:
- Rocco Montone, MD, PhD
- 전화번호: +39-0630154187
- 이메일: roccoantonio.montone@policlinicogemelli.it
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- 만 18세 이상 환자
- INOCA로 진단받은 환자
- 아세틸살리실산으로 치료 중인 환자(3일 이상 동안 os당 100mg/die 또는 지난 3일 동안 250mg 정맥 주사 후 os당 100mg/die).
제외 기준:
- 혈전 용해제 사용, 혈소판 당단백질(GP) IIb/IIIa 차단제, 경구용 항응고제, 티에노피리딘 전처리, 혈소판 수치가 125-450 10 9/l 범위를 벗어남.
- 예상 생존 기간이 1년 미만인 동반이환 및 투여된 약물에 대한 금기(예: 투여된 약물 또는 그 부형제에 대한 과민증 이력, 심각한 신장 및/또는 간 질환).
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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비폐쇄성 관상동맥질환을 동반한 허혈
INOCA 환자는 비침습적 검사(예: 운동 스트레스 검사, 스트레스 심초음파 또는 핵 영상)에서 안정적이고 만성적인 증상(안정형 협심증 또는 협심증 등가물) 및/또는 허혈 징후를 보이는 환자로 정의됩니다. 폐쇄성 관상 동맥 질환(임의의 주요 심외막 혈관에서 <50% 직경 협착증 및/또는 부분 흐름 예비력[FFR]>0.80으로 정의됨).
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CFR(Coronary Flow Reserve) 및 IMR(Index of Microvascular Resistance)을 평가하기 위해 진단용 압력-온도 센서 가이드와이어를 사용한 일상적인 관상동맥 기능 검사 후; 및/또는 관상동맥 혈관운동 장애의 존재를 평가하기 위한 아세틸콜린(Ach) 유발 검사, 환자는 관상동맥 기능 검사 및 Ach 유발 검사에 따라 4개 그룹/내형으로 계층화될 것입니다:
이 관상동맥 조영술 시 요골초를 통해 동맥혈 샘플을 채취합니다.
후속 방문 시 수집된 정맥혈 샘플은 원심분리 후 전혈, 혈청 및 혈장 샘플을 얻기 위해 동일한 방식으로 정맥 천자에 의해 수집됩니다.
모든 환자는 등록일로부터 12개월에 최종 후속 방문을 받게 됩니다. 방문하는 동안 지난 몇 개월 동안의 MACE 발생률을 조사하고 SAQ(Seattle Angina Questionnaire)를 실시하고 SAQ 요약 점수를 수집합니다. |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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INOCA의 특정 엔도타입에 대한 바이오마커, miRNA 및 혈소판 기능 평가
기간: 최대 30일
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순환 바이오마커, miRNA의 혈청 수준 및 혈소판 기능 검사 결과와 이들의 조합을 분석하여 INOCA의 특정 엔도타입(MVA, VSA, MVA와 VSA 모두 또는 없음).
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최대 30일
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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1년 추적에서 바이오마커, miRNA 및 혈소판 기능 평가
기간: 일년
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혈중 순환 바이오마커, miRNA 및 혈소판 기능 검사 결과 및 이들의 조합은 1년 추적 조사에서 시애틀 협심증 설문지[SAQ] 요약 점수를 사용하여 평가한 협심증 상태 및 삶의 질과 상관 관계가 있습니다.
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일년
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1년 추적 조사에서 향후 심혈관 사건(MACE)의 예측 모델 평가.
기간: 일년
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순환 바이오마커, miRNA의 혈청 수준, 혈소판 기능 검사 결과 및 이들의 조합은 1년 추적 조사에서 미래 심혈관 사건(MACE)의 예측 모델에 포함될 것입니다.
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일년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Rocco A Montone, MD, PhD, Fondazione Policlinico Universitario A. gemelli, IRCCS
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
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연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
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처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
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마지막으로 확인됨
추가 정보
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