Evaluación de la función de BIOmarcadores y PLAtelet en el estudio de isquemia miocárdica y arterias coronarias no obstructivas (BIOplatINO)

Fondo

Las cardiopatías isquémicas (IHD, por sus siglas en inglés) aún representan la principal causa de discapacidad y mortalidad en todo el mundo, y la IHD y la enfermedad arterial coronaria obstructiva (OCAD, por sus siglas en inglés) (definida como cualquier estenosis de la arteria coronaria ≥50 %) a menudo se usan como términos sinónimos o intercambiables (1). Sin embargo, una proporción significativa de pacientes (hasta el 50% y particularmente mujeres) sometidos a angiografía coronaria (CAG) debido a angina y/o evidencia de isquemia miocárdica no tienen OCAD (2). El término "isquemia con enfermedad arterial coronaria no obstructiva" (INOCA) identifica esta proporción significativa de pacientes que presentan signos y síntomas de isquemia miocárdica (p. ej., angina de pecho) con arterias coronarias normales o casi normales en la angiografía (3). Incluso si inicialmente se creía que era una condición benigna, ahora está bien establecido que los pacientes de INOCA tienen un mayor riesgo de eventos cardiovasculares (incluido el síndrome coronario agudo, hospitalización por insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular y procedimientos cardiovasculares repetidos) (4-6). Los trastornos de la vasomoción, incluida la angina microvascular (MVA) y/o la angina vasoespástica (VSA), pueden ser particularmente relevantes en la patogenia de INOCA (7). De hecho, los trastornos de la vasomoción coronaria pueden causar un desajuste relativo entre el suministro y la demanda de flujo sanguíneo miocárdico y nutrientes en relación con sus requisitos, lo que induce isquemia miocárdica que puede ser transitoria, recurrente y/o crónica (8). La AMEU es la manifestación clínica de la isquemia miocárdica causada por disfunción microvascular coronaria (DMC) (9). En esta entidad clínica, la isquemia miocárdica puede resultar de la remodelación estructural de la microvasculatura que conduce a una conductancia microcirculatoria fija reducida (alteración de la vasodilatación) y/o trastornos vasomotores que afectan las arteriolas coronarias y causan una obstrucción arteriolar dinámica en presencia de disfunción endotelial e inflamación local (disfunción microvascular). espasmo) (10,11). La VSA es la manifestación clínica de la isquemia miocárdica causada por una obstrucción coronaria epicárdica dinámica debida al espasmo de la arteria epicárdica (12). Los subgrupos clave de pacientes (endotipos) dentro de la población heterogénea de INOCA pueden distinguirse por distintos mecanismos y/o respuestas a la terapia médica (es decir, MVA, VSA, tanto MVA como VSA o ninguno) (7,8). Esta distinción tiene una importancia fundamental, ya que el ensayo Coronary Microvascular Angina (CorMicA) demostró que una estrategia de pruebas invasivas complementarias para los trastornos de la función coronaria vinculada con la terapia médica estratificada condujo a mejoras en los resultados de los pacientes, incluida una reducción en la gravedad de la angina y una mejor calidad de la vida (13,14). Sin embargo, el endotipo específico rara vez se diagnostica correctamente en la práctica clínica y, por lo tanto, no se prescribe una terapia personalizada para estos pacientes. En consecuencia, los pacientes de INOCA a menudo experimentan angina recurrente, con reingreso hospitalario, CAG repetidas y un impacto significativo en la calidad de vida y los costos relacionados con la atención médica (15).

Las plaquetas desempeñan un papel fundamental en la trombosis y las complicaciones isquémicas subsiguientes en pacientes con OCAD, y también se han notificado activación y disfunción plaquetarias en pacientes con INOCA (16). De hecho, los cuerpos densos de las plaquetas contienen nucleótidos de adenina (adenosina difosfato [ADP] y adenosina trifosfato [ATP]) y serotonina que inducen la agregación plaquetaria, la vasoconstricción y la producción de citocinas y moduladores de la inflamación (17). Además, el endotelio vascular saludable produce potentes inhibidores plaquetarios como el óxido nítrico, la prostaciclina y la ADPasa natural. Por lo tanto, un desequilibrio en la activación plaquetaria y la función endotelial, junto con la inflamación vascular mediada por plaquetas, pueden ser relevantes para la patogenia de INOCA (18). Dadas estas deficiencias de diagnóstico en esta área en evolución de la investigación clínica, la evaluación de diferentes biomarcadores plasmáticos circulantes junto con las pruebas de función plaquetaria y su correlación con mecanismos fisiopatológicos subyacentes específicos pueden ayudar a identificar nuevas herramientas de diagnóstico y estratificación para los pacientes de INOCA.

Hipótesis y significado

El diagnóstico de la causa precisa, en particular, la identificación del endotipo específico, es de vital importancia en los pacientes con INOCA, dado que una terapia personalizada demostró tener un impacto significativo en los resultados cardiovasculares y de calidad de vida. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que distintas firmas de biomarcadores circulantes y/o función plaquetaria pueden estar asociadas con un endotipo específico de INOCA. Por lo tanto, la identificación de estas firmas específicas puede ayudar en el diagnóstico de estos pacientes, así como allanar el camino para la identificación de vías fisiopatológicas específicas y el desarrollo de futuras terapias. Además, planteamos la hipótesis de que tales firmas específicas pueden estar asociadas con diferentes cursos clínicos durante el seguimiento y, por lo tanto, pueden ayudar en la estratificación pronóstica de los pacientes de INOCA.

Así, nuestras hipótesis son las siguientes:

1. que biomarcadores circulantes de plasma específicos y/o firmas de función plaquetaria podrían discriminar entre los diferentes endotipos de INOCA, ayudando a identificar los mecanismos fisiopatológicos subyacentes;
2. que biomarcadores circulantes de plasma específicos y/o firmas de función plaquetaria pueden estar asociados con un peor estado de angina y calidad de vida y pueden predecir una mayor tasa de eventos cardiovasculares adversos, ayudando en la estratificación pronóstica de los pacientes de INOCA e identificando aquellos que pueden necesitan una terapia más agresiva y un seguimiento más estrecho.

Diseño del estudio

Un estudio piloto observacional prospectivo.

Objetivo específico 1:

Evaluar la capacidad diagnóstica de diferentes biomarcadores circulantes, miARN, pruebas de función plaquetaria y sus combinaciones, en términos de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN) para los diferentes endotipos de INOCA.

Objetivo específico 2:

Evaluar si distintos biomarcadores circulantes en plasma y/o firmas de función plaquetaria se asocian con un peor estado de angina y calidad de vida (evaluado mediante la puntuación resumida del Seattle Angina Questionnaire [SAQ] (19)) al año de seguimiento en pacientes de INOCA .

Objetivo Específico 3:

Evaluar si distintos biomarcadores de circulación y/o firmas de función plaquetaria predicen peores resultados clínicos en términos de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) (definidos como el compuesto de mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio no fatal, hospitalización por angina o insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, y CAG repetido) al año de seguimiento en pacientes con INOCA.

Métodos

Para definir los diferentes endotipos de INOCA, los pacientes inscritos se someterán a un estudio diagnóstico completo en el momento de la CAG, como se sugiere en las guías y el consenso actuales (7,8,20), que consiste en:

• Pruebas de función coronaria utilizando una guía de sensor de presión y temperatura de diagnóstico para evaluar la Reserva de flujo coronario (CFR) y el Índice de resistencia microvascular (IMR);
• Prueba de provocación con acetilcolina (Ach) para evaluar la presencia de trastornos de la vasomoción coronaria;

Todos los pacientes se someterán a una muestra de sangre para evaluar los biomarcadores circulantes, el perfil de expresión de miARN y las pruebas de función plaquetaria en el momento de la CAG o en el momento de cualquier visita de seguimiento.

Cálculo del tamaño de la muestra

Hasta donde sabemos, no existe literatura previa que calcule el tamaño de la muestra en un estudio que compare los diferentes endotipos de INOCA. En consecuencia, debido a la naturaleza piloto del estudio, no realizamos un cálculo formal del tamaño de la muestra. Sin embargo, según los datos del consenso de expertos, asumimos que un tamaño de muestra de 200 pacientes permitirá una comparación adecuada entre los endotipos de INOCA (7,8). Además, asumimos una tasa de inscripción de 50 pacientes/año en cada centro participante, por lo que pretendemos inscribir un total de 200 pacientes en 2 años.

análisis estadístico

Los datos se informarán como números y frecuencias como para las variables cualitativas, mientras que los datos cuantitativos se expresarán como media ± desviación estándar (DE) o mediana con rango intercuartílico (RIC). La distribución de datos cuantitativos se evaluará mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Se analizarán las diferencias entre los grupos de INOCA, en cuanto a datos cualitativos y la prueba de chi cuadrado. Por el contrario, en cuanto a los datos cuantitativos, se utilizará ANOVA unidireccional para valores distribuidos normalmente, mientras que la prueba de Kruskal-Wallis se realizará para variables sin distribución normal. Se analizará el área bajo la curva (AUC) por análisis de características operativas del receptor (ROC) para evaluar la especificidad, la sensibilidad, el VPP y el VPN del biomarcador de plasma único, los miARN y el resultado de las pruebas de función plaquetaria, así como sus combinaciones para diferentes endotipos. de INOCA, utilizando el patrón oro como línea de referencia. Se utilizará la regresión lineal múltiple univariante y multivariante para evaluar la asociación de biomarcadores de plasma único, miARN y el resultado de las pruebas de función plaquetaria, así como sus combinaciones con la puntuación resumida del SAQ al año de seguimiento. Se utilizará el análisis de regresión de Cox univariado y multivariado para evaluar la relación del biomarcador de plasma único, los miARN y el resultado de las pruebas de función plaquetaria, así como sus combinaciones con MACE. El análisis de MACE considerará el tiempo hasta el primer evento y el tiempo hasta cada evento. Se realizará un análisis de dos colas y se considerará significativo un valor de p < 0,05. Los análisis estadísticos se realizarán utilizando el software STATA versión 16 (STATA Corp).