BIOmarkører og blodpladefunktionsvurdering i myokardieiskæmi og ikke-obstruktiv koronararterieundersøgelse (BIOplatINO)

Baggrund

Iskæmiske hjertesygdomme (IHD) repræsenterer stadig den førende årsag til invaliditet og dødelighed på verdensplan, med IHD og obstruktiv koronararteriesygdom (OCAD) (defineret som enhver koronararteriestenose ≥50%) ofte brugt som synonyme eller udskiftelige termer (1). Imidlertid har en betydelig del af patienterne (op til 50 % og især kvinder), der gennemgår koronar angiografi (CAG) på grund af angina og/eller tegn på myokardieiskæmi, ikke OCAD (2). Udtrykket "iskæmi med ikke-obstruktiv koronararteriesygdom" (INOCA) identificerer denne betydelige andel af patienter, der viser tegn og symptomer på myokardieiskæmi (f.eks. angina pectoris) med normale eller næsten normale koronararterier ved angiografi (3). Selvom man i begyndelsen troede var en godartet tilstand, er det nu veletableret, at INOCA-patienter har øget risiko for kardiovaskulære hændelser (herunder akut koronarsyndrom, hjertesvigt, hospitalsindlæggelse, slagtilfælde og gentagne kardiovaskulære procedurer) (4-6). Vasomotionsforstyrrelser, herunder mikrovaskulær angina (MVA) og/eller vasospastisk angina (VSA), kan være særligt relevante i patogenesen af ​​INOCA (7). Faktisk kan koronare vasomotion-forstyrrelser forårsage en relativ udbuds-efterspørgselsmismatch af myokardieblodgennemstrømning og næringsstoffer i forhold til deres behov, hvilket inducerer myokardieiskæmi, der kan være forbigående, tilbagevendende og/eller kronisk (8). MVA er den kliniske manifestation af myokardieiskæmi forårsaget af koronar mikrovaskulær dysfunktion (CMD) (9). I denne kliniske enhed kan myokardieiskæmi skyldes strukturel ombygning af mikrovaskulaturen, hvilket fører til fast reduceret mikrocirkulatorisk ledningsevne (svækket vasodilatation) og/eller vasomotoriske lidelser, der påvirker koronararteriolerne og forårsager dynamisk arteriolær obstruktion i nærvær af endotelial dysfunktion og lokal inflammation ( spasmer) (10,11). VSA er den kliniske manifestation af myokardieiskæmi forårsaget af dynamisk epikardie koronar obstruktion på grund af epicardial arterie spasmer (12). Nøgleundergrupper af patienter (endotyper) inden for den heterogene population af INOCA kan skelnes ved forskellige mekanismer og/eller responser på medicinsk terapi (dvs.: MVA, VSA, både MVA og VSA eller ingen) (7,8). Denne sondring er vigtig, da Coronary Microvascular Angina (CorMicA) forsøget viste, at en strategi med supplerende invasiv testning for lidelser i koronarfunktion forbundet med stratificeret medicinsk behandling førte til forbedringer i patientresultater, herunder en reduktion i angina sværhedsgrad og bedre kvalitet. af livet (13,14). Den specifikke endotype er dog sjældent korrekt diagnosticeret i klinisk praksis, og derfor er der ikke ordineret nogen skræddersyet behandling til disse patienter. Som følge heraf oplever INOCA-patienter ofte tilbagevendende angina med hospitalsgenindlæggelse, gentagen CAG og en betydelig indvirkning på livskvalitet og sundhedsrelaterede omkostninger (15).

Blodplader spiller en central rolle i trombose og efterfølgende iskæmiske komplikationer hos patienter med OCAD, og ​​blodpladeaktivering og dysfunktion er også blevet rapporteret hos INOCA-patienter (16). Blodpladetætte legemer indeholder faktisk adenin-nukleotider (adenosin-diphosphat [ADP] og adenosin-triphosphat [ATP]) og serotonin, som inducerer blodpladeaggregering, vasokonstriktion og produktion af cytokiner og modulatorer af inflammation (17). Desuden producerer sundt vaskulært endotel potente blodpladehæmmere såsom nitrogenoxid, prostacyclin og naturlig ADPase. Derfor kan en ubalance i blodpladeaktivering og endotelfunktion sammen med blodplademedieret vaskulær inflammation være relevant for patogenesen af ​​INOCA (18). I betragtning af disse diagnostiske mangler i dette udviklende område af klinisk forskning, kan vurderingen af ​​forskellige cirkulerende plasmabiomarkører sammen med blodpladefunktionstests og deres korrelation med specifikke underliggende patofysiologiske mekanismer hjælpe med at identificere nye diagnostiske og stratificeringsværktøjer for INOCA-patienter.

Hypotese og betydning

Diagnosticering af den præcise årsag, især identifikation af den specifikke endotype, er af største vigtighed hos INOCA-patienter, da en skræddersyet terapi har vist sig at have en betydelig indvirkning på kardiovaskulære og livskvalitetsresultater. Således antog vi, at distinkte signaturer af cirkulerende biomarkører og/eller blodpladefunktion kan være forbundet med en specifik endotype af INOCA. Derfor kan identifikation af disse specifikke signaturer hjælpe med at diagnosticere disse patienter samt bane vejen for identifikation af specifikke patofysiologiske veje og udvikling af fremtidige terapier. Derudover antog vi, at sådanne specifikke signaturer kan være forbundet med forskellige kliniske forløb ved opfølgning, og derfor kan de hjælpe med den prognostiske stratificering af INOCA-patienter.

Vores hypoteser er således følgende:

1. at specifikke plasmacirkulerende biomarkører og/eller blodpladefunktionssignaturer kunne skelne mellem de forskellige endotyper af INOCA, hvilket hjælper med at identificere de underliggende patofysiologiske mekanismer;
2. at specifikke plasmacirkulerende biomarkører og/eller blodpladefunktionssignaturer kan være forbundet med en dårligere anginastatus og livskvalitet og kan være i stand til at forudsige en højere frekvens af uønskede kardiovaskulære hændelser, hvilket hjælper med den prognostiske stratificering af INOCA-patienter og identificerer dem, der evt. har brug for mere aggressiv terapi og en tættere opfølgning.

Studere design

En prospektiv observationel pilotundersøgelse.

Specifikt mål 1:

At evaluere den diagnostiske evne af forskellige cirkulerende biomarkører, miRNA, blodpladefunktionstests og deres kombinationer med hensyn til sensitivitet, specificitet, positiv prædiktiv værdi (PPV) og negativ prædiktiv værdi (NPV) for de forskellige endotyper af INOCA.

Specifikt mål 2:

At evaluere, om distinkte plasmacirkulerende biomarkører og/eller blodpladefunktionssignaturer er forbundet med en dårligere anginastatus og livskvalitet (evalueret ved hjælp af Seattle Angina Questionnaire [SAQ] summary score (19)) ved 1-års opfølgning hos INOCA-patienter .

Specifikt mål 3:

For at evaluere, om distinkte cirkulationsbiomarkører og/eller blodpladefunktionssignaturer forudsiger værre kliniske resultater i form af alvorlige uønskede kardiovaskulære hændelser (MACE) (defineret som sammensætningen af ​​dødelighed af alle årsager, ikke-dødelig myokardieinfarkt, hospitalsindlæggelse for angina eller hjertesvigt, slagtilfælde, og gentagen CAG) ved 1-års opfølgning hos INOCA-patienter.

Metoder

For at definere de forskellige endotyper af INOCA, vil tilmeldte patienter gennemgå eller gennemgå en omfattende diagnostisk oparbejdning på tidspunktet for CAG, som foreslået i nuværende retningslinjer og konsensus (7,8,20), bestående af:

• Koronarfunktionstest ved hjælp af en diagnostisk tryk-temperatursensor-guidewire for at vurdere koronar flowreserve (CFR) og indekset for mikrovaskulær modstand (IMR);
• Acetylcholin (Ach) provokerende test for at vurdere tilstedeværelsen af ​​koronar vasomotion lidelser;

Alle patienter vil gennemgå en blodprøve for at vurdere cirkulerende biomarkører, miRNAs ekspressionsprofil og blodpladefunktionstest på tidspunktet for CAG eller på tidspunktet for ethvert opfølgningsbesøg.

Beregning af prøvestørrelse

Så vidt vi ved, er der ingen tidligere litteratur, der beregner prøvestørrelsen i en undersøgelse, der sammenligner de forskellige endotyper af INOCA. På grund af undersøgelsens pilotkarakter udførte vi derfor ikke en formel stikprøvestørrelsesberegning. Men baseret på data fra ekspertkonsensus antog vi, at en stikprøvestørrelse på 200 patienter vil tillade en passende sammenligning mellem INOCA-endotyperne (7,8). Derudover antager vi en tilmeldingsrate på 50 patienter/år i hvert deltagende center, og vi sigter derfor mod at tilmelde i alt 200 patienter inden for 2 år.

Statistisk analyse

Data vil blive rapporteret som tal og frekvenser som for kvalitative variable, mens kvantitative data vil blive udtrykt enten som middel ± standardafvigelse (SD) eller median med interkvartilområde (IQR). Kvantitativ datafordeling vil blive vurderet ved hjælp af Shapiro-Wilk testen. Forskelle mellem INOCA-grupper vil blive analyseret, som for kvalitative data i chi Square-testen. Omvendt, som for kvantitative data Envejs ANOVA vil blive brugt til normalfordelte værdier, hvorimod Kruskal-Wallis testen vil blive udført for variable uden normalfordeling. Arealet under kurven (AUC) ved receiver operation characteristics (ROC) analyse vil blive analyseret for at vurdere specificitet, sensitivitet, PPV og NPV af enkeltplasma biomarkører, miRNA'er og resultater af blodpladefunktionstests, såvel som deres kombinationer for forskellige endotyper af INOCA, ved at bruge guldstandarden som referencelinje. Univariat og multivariat multipel lineær regression vil blive brugt til at evaluere sammenhængen mellem enkeltplasma-biomarkører, miRNA'er og resultater af blodpladefunktionstests samt deres kombinationer med SAQ-resuméscore ved 1-års opfølgning. Univariat og multivariat Cox-regressionsanalyse vil blive brugt til at vurdere sammenhængen mellem enkeltplasma-biomarkører, miRNA'er og resultater af blodpladefunktionstests samt deres kombinationer med MACE. Analysen af ​​MACE vil overveje tid til første begivenhed og tid til hver begivenhed. En to-halet analyse vil blive udført, og en p-værdi <0,05 vil blive betragtet som signifikant. Statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af STATA software version 16 (STATA Corp).