Biomarkkerit ja verihiutaleiden toiminnan arviointi sydänlihasiskemian ja ei-obstruktiivisten sepelvaltimoiden tutkimuksessa (BIOplatINO)

Tausta

Iskeemiset sydänsairaudet (IHD) ovat edelleen johtava vammaisuuden ja kuolleisuuden syy maailmanlaajuisesti, ja IHD:tä ja ahtauttavaa sepelvaltimotautia (OCAD) (määritelty mikä tahansa sepelvaltimon ahtauma ≥50 %) käytetään usein synonyymeinä tai keskenään vaihdettavissa olevina termeinä (1). Kuitenkin merkittävällä osalla potilaista (jopa 50 % ja erityisesti naisilla), joille tehdään sepelvaltimon angiografia (CAG) angina pectoriksen ja/tai sydänlihasiskemian todisteiden vuoksi, ei ole OCAD:ta (2). Termi "iskemia, johon liittyy ei-obstruktiivista sepelvaltimotautia" (INOCA) tunnistaa tämän merkittävän osan potilaista, joilla on sydänlihasiskemian (esim. angina pectoris) merkkejä ja oireita, joilla on normaalit tai lähes normaalit sepelvaltimot angiografiassa (3). Vaikka alun perin uskottiinkin hyvänlaatuiseksi sairaudeksi, nyt on vakiintunutta, että INOCA-potilailla on lisääntynyt riski saada sydän- ja verisuonitapahtumia (mukaan lukien akuutti sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta sairaalahoito, aivohalvaus ja toistuvat kardiovaskulaariset toimenpiteet) (4–6). Vasomotion-häiriöt, mukaan lukien mikrovaskulaarinen angina (MVA) ja/tai vasospastinen angina (VSA), voivat olla erityisen tärkeitä INOCAn patogeneesissä (7). Itse asiassa sepelvaltimon verisuonihäiriöt voivat aiheuttaa sydänlihaksen verenvirtauksen ja ravintoaineiden suhteellisen kysynnän ja tarjonnan epäsuhtautta suhteessa niiden tarpeisiin, mikä aiheuttaa sydänlihaksen iskemiaa, joka voi olla ohimenevää, toistuvaa ja/tai kroonista (8). MVA on sepelvaltimon mikrovaskulaarisen toimintahäiriön (CMD) aiheuttaman sydänlihasiskemian kliininen ilmentymä (9). Tässä kliinisessä kokonaisuudessa sydänlihasiskemia voi johtua mikroverisuonten rakenteellisesta uudelleenmuodostumisesta, joka johtaa kiinteään alentuneeseen mikroverenkierron johtumiseen (heikentynyt vasodilataatio) ja/tai vasomotorisiin häiriöihin, jotka vaikuttavat sepelvaltimoihin ja aiheuttavat dynaamista valtimotukosta endoteelin toimintahäiriön ja paikallisen tulehduksen (mikrovaskulaarisen) yhteydessä. kouristukset) (10,11). VSA on sydänlihasiskemian kliininen ilmentymä, jonka aiheuttaa epikardiaalisen sepelvaltimoiden kouristuksen aiheuttama dynaaminen epikardiaalinen sepelvaltimotukos (12). Potilaiden keskeiset alaryhmät (endotyypit) INOCA:n heterogeenisessä populaatiossa voidaan erottaa erilaisista mekanismeista ja/tai vasteista lääkehoitoon (eli: MVA, VSA, sekä MVA että VSA tai ei mitään) (7, 8). Tämä ero on ensisijaisen tärkeä, sillä sepelvaltimon mikrovaskulaarinen angina (CorMicA) -tutkimus osoitti, että sepelvaltimon toimintahäiriöiden lisätestausstrategia, joka liittyy kerrostettuun lääkehoitoon, johti parannuksiin potilaiden tuloksissa, mukaan lukien angina pectoriksen vaikeusasteen väheneminen ja parempi laatu. elämän (13,14). Spesifistä endotyyppiä diagnosoidaan kuitenkin harvoin oikein kliinisessä käytännössä, ja siksi näille potilaille ei määrätä räätälöityä hoitoa. Tämän seurauksena INOCA-potilaat kokevat usein toistuvaa angina pectoris-sairaalaa, johon liittyy takaisinotto sairaalaan, toistuva CAG ja merkittävä vaikutus elämänlaatuun ja terveydenhuoltoon liittyviin kustannuksiin (15).

Verihiutaleilla on keskeinen rooli tromboosissa ja myöhemmissä iskeemisissä komplikaatioissa OCAD-potilailla, ja verihiutaleiden aktivaatiota ja toimintahäiriötä on raportoitu myös INOCA-potilailla (16). Todellakin, verihiutaletiheät kappaleet sisältävät adeniininukleotideja (adenosiinidifosfaatti [ADP] ja adenosiinitrifosfaatti [ATP]) ja serotoniinia, jotka indusoivat verihiutaleiden aggregaatiota, vasokonstriktiota ja sytokiinien ja tulehduksen modulaattoreiden tuotantoa (17). Lisäksi terve verisuonten endoteeli tuottaa tehokkaita verihiutaleiden estäjiä, kuten typpioksidia, prostatykliiniä ja luonnollista ADPaasi. Siksi verihiutaleiden aktivaation ja endoteelin toiminnan epätasapaino sekä verihiutaleiden välittämä verisuonitulehdus voivat olla tärkeitä INOCAn patogeneesille (18). Kun otetaan huomioon nämä diagnostiset puutteet tällä kehittyvällä kliinisen tutkimuksen alueella, erilaisten verenkierrossa olevien plasman biomarkkerien arviointi sekä verihiutaleiden toimintatestit ja niiden korrelaatio spesifisten taustalla olevien patofysiologisten mekanismien kanssa voivat auttaa tunnistamaan uusia diagnostisia ja kerrostumistyökaluja INOCA-potilaille.

Hypoteesi ja merkitys

Tarkan syyn diagnosointi, erityisesti spesifisen endotyypin tunnistaminen, on ensiarvoisen tärkeää INOCA-potilailla, koska räätälöidyllä hoidolla on osoitettu olevan merkittävä vaikutus sydän- ja verisuonisairauksiin ja elämänlaatuun. Siten oletimme, että verenkierrossa olevien biomarkkerien ja/tai verihiutaleiden toiminnan erilliset allekirjoitukset voivat liittyä tiettyyn INOCAn endotyyppiin. Siksi näiden erityisten allekirjoitusten tunnistaminen voi auttaa näiden potilaiden diagnosoinnissa sekä tasoittaa tietä spesifisten patofysiologisten reittien tunnistamiselle ja tulevien hoitojen kehittämiselle. Lisäksi oletimme, että tällaiset spesifiset allekirjoitukset voivat liittyä erilaisiin kliinisiin kursseihin seurannassa, ja siksi ne voivat auttaa INOCA-potilaiden ennusteisessa kerrostumisessa.

Hypoteesimme ovat siis seuraavat:

1. että tietyt plasmassa kiertävät biomarkkerit ja/tai verihiutaleiden toiminnan allekirjoitukset voisivat tehdä eron INOCAn eri endotyyppien välillä, mikä auttaa tunnistamaan taustalla olevat patofysiologiset mekanismit;
2. että tietyt plasman kiertävät biomarkkerit ja/tai verihiutaleiden toiminnan allekirjoitukset voivat liittyä huonompaan angina pectoriksen tilaan ja elämänlaatuun ja voivat ennustaa haitallisten sydän- ja verisuonitapahtumien suuremman osuuden, mikä auttaa INOCA-potilaiden prognostisessa kerrostumisessa ja tunnistaa ne, jotka voivat tarvitsevat aggressiivisempaa hoitoa ja tarkempaa seurantaa.

Opintojen suunnittelu

Prospektiivinen havainnointipilottitutkimus.

Erityinen tavoite 1:

Arvioida erilaisten verenkierrossa olevien biomarkkerien, miRNA:n, verihiutaleiden toimintatestien ja niiden yhdistelmien diagnostista kykyä herkkyyden, spesifisyyden, positiivisen ennustusarvon (PPV) ja negatiivisen ennustusarvon (NPV) suhteen INOCA:n eri endotyypeille.

Erityinen tavoite 2:

Sen arvioimiseksi, liittyvätkö erilliset plasmassa kiertävät biomarkkerit ja/tai verihiutaleiden toiminnan allekirjoitukset huonompaan angina-tilaan ja elämänlaatuun (arvioitu käyttämällä Seattle Angina Questionnaire [SAQ] -yhteenvetopisteitä (19)) yhden vuoden seurannassa INOCA-potilailla .

Erityinen tavoite 3:

Arvioidakseen, ennustavatko erilliset verenkierron biomarkkerit ja/tai verihiutaleiden toiminnan tunnusmerkit huonompia kliinisiä tuloksia merkittävien haitallisten kardiovaskulaaristen tapahtumien (MACE) osalta (määritelty kokonaiskuolleisuuden, ei-kuolemaan johtaneen sydäninfarktin, sairaalahoidon angina pectoriksen tai sydämen vajaatoiminnan vuoksi, aivohalvauksen, ja toistuva CAG) yhden vuoden seurannassa INOCA-potilailla.

menetelmät

INOCAn eri endotyyppien määrittämiseksi tutkimukseen osallistuneille potilaille tehdään kattava diagnostinen työ tai niille tehdään CAG:n aikana, kuten nykyisissä ohjeissa ja konsensuksessa ehdotetaan (7, 8, 20), joka koostuu seuraavista:

• Sepelvaltimon toiminnan testaus diagnostisella paine-lämpötila-anturin ohjainvaijerilla koronaarisen virtausreservin (CFR) ja mikrovaskulaarisen resistenssiindeksin (IMR) arvioimiseksi;
• Asetyylikoliinin (Ach) provosoiva testi sepelvaltimon vasomotion-häiriöiden esiintymisen arvioimiseksi;

Kaikille potilaille tehdään verinäyte, jolla arvioidaan kiertäviä biomarkkereita, miRNA:iden ilmentymisprofiilia ja verihiutaleiden toimintatestejä CAG:n tai minkä tahansa seurantakäynnin yhteydessä.

Otoskoon laskeminen

Tietojemme mukaan ei ole olemassa aikaisempaa kirjallisuutta, jossa olisi laskettu otoskokoa tutkimuksessa, jossa verrataan INOCAn eri endotyyppejä. Tästä johtuen tutkimuksen pilottiluonteesta johtuen emme suorittaneet muodollista otoskoon laskentaa. Asiantuntijoiden konsensuksesta saatujen tietojen perusteella oletimme kuitenkin, että 200 potilaan otoskoko mahdollistaa asianmukaisen vertailun INOCA-endotyyppien välillä (7, 8). Lisäksi oletamme ilmoittautumisasteeksi 50 potilasta/vuosi kussakin osallistuvassa keskuksessa, joten tavoitteenamme on ottaa yhteensä 200 potilasta kahden vuoden sisällä.

Tilastollinen analyysi

Tiedot ilmoitetaan numeroina ja esiintymistiheyksinä kuten kvalitatiivisten muuttujien tapauksessa, kun taas kvantitatiiviset tiedot ilmaistaan ​​joko keskiarvona ± keskihajonta (SD) tai mediaani kvartiilivälillä (IQR). Kvantitatiivinen tietojen jakautuminen arvioidaan Shapiro-Wilk-testillä. INOCA-ryhmien väliset erot analysoidaan, kuten kvalitatiivisten tietojen ja chi Square -testin osalta. Kvantitatiivisten tietojen osalta sitä vastoin käytetään yksisuuntaista ANOVAa normaalijakauman arvoille, kun taas Kruskal-Wallis-testi suoritetaan muuttujille, joilla ei ole normaalijakaumaa. Käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) vastaanottimen toimintaominaisuuksien (ROC) analyysin perusteella analysoidaan yhden plasman biomarkkerin spesifisyyden, herkkyyden, PPV:n ja NPV:n, miRNA:iden ja verihiutaleiden toimintatestien tulosten sekä niiden yhdistelmien arvioimiseksi eri endotyypeille. INOCA:sta käyttämällä kultastandardia vertailuviivana. Yksimuuttujaa ja monimuuttujaa lineaarista regressiota käytetään arvioimaan yhden plasman biomarkkerin, miRNA:iden ja verihiutaleiden toimintatestien tulosten sekä niiden yhdistelmien yhteyttä SAQ-yhteenvetopisteisiin 1 vuoden seurannassa. Yksi- ja monimuuttuja-Cox-regressioanalyysillä arvioidaan yhden plasman biomarkkerin, miRNA:iden ja verihiutaleiden toimintatestien tulosten sekä niiden yhdistelmät MACE:n kanssa. MACE-analyysissä otetaan huomioon ensimmäiseen tapahtumaan kuluva aika ja kuhunkin tapahtumaan kuluva aika. Suoritetaan kaksisuuntainen analyysi ja p-arvo <0,05 katsotaan merkitseväksi. Tilastolliset analyysit suoritetaan STATA-ohjelmiston versiolla 16 (STATA Corp).