BIOmarkers en PLAtelet-functiebeoordeling bij onderzoek naar myocardischemie en niet-obstructieve kransslagaders (BIOplatINO)

Achtergrond

Ischemische hartziekten (IHD) vormen wereldwijd nog steeds de belangrijkste oorzaak van invaliditeit en mortaliteit, waarbij IHD en obstructieve coronaire hartziekte (OCAD) (gedefinieerd als elke kransslagaderstenose ≥50%) vaak als synoniemen of onderling verwisselbare termen worden gebruikt (1). Een aanzienlijk deel van de patiënten (tot 50% en met name vrouwen) die coronaire angiografie (CAG) ondergaan vanwege angina pectoris en/of bewijs van myocardischemie, heeft echter geen OCAD (2). De term "ischemie met niet-obstructieve coronaire hartziekte" (INOCA) identificeert dit aanzienlijke deel van de patiënten met tekenen en symptomen van myocardischemie (bijv. angina pectoris) met normale of bijna normale kransslagaders bij angiografie (3). Zelfs als aanvankelijk werd aangenomen dat het een goedaardige aandoening was, is het nu algemeen bekend dat INOCA-patiënten een verhoogd risico lopen op cardiovasculaire gebeurtenissen (waaronder acuut coronair syndroom, ziekenhuisopname voor hartfalen, beroerte en herhaalde cardiovasculaire procedures) (4-6). Vasomotion-stoornissen, waaronder microvasculaire angina (MVA) en/of vasospastische angina (VSA), kunnen bijzonder relevant zijn bij de pathogenese van INOCA (7). Coronaire vasomotiestoornissen kunnen inderdaad een relatieve mismatch tussen vraag en aanbod van myocardiale bloedstroom en voedingsstoffen ten opzichte van hun behoeften veroorzaken, waardoor myocardischemie wordt veroorzaakt die van voorbijgaande, terugkerende en/of chronische aard kan zijn (8). MVA is de klinische manifestatie van myocardischemie veroorzaakt door coronaire microvasculaire disfunctie (CMD) (9). In deze klinische entiteit kan myocardischemie het gevolg zijn van structurele hermodellering van de microvasculatuur, wat leidt tot een gefixeerde verminderde microcirculatiegeleiding (verminderde vasodilatatie) en/of vasomotorische stoornissen die de coronaire arteriolen aantasten en dynamische arteriolaire obstructie veroorzaken in de aanwezigheid van endotheliale disfunctie en lokale ontsteking (microvasculaire kramp) (10,11). VSA is de klinische manifestatie van myocardischemie veroorzaakt door dynamische epicardiale coronaire obstructie als gevolg van spasmen van de epicardiale arterie (12). Belangrijke subgroepen van patiënten (endotypes) binnen de heterogene populatie van INOCA kunnen worden onderscheiden door verschillende mechanismen en/of reacties op medische therapie (d.w.z.: MVA, VSA, zowel MVA als VSA of geen) (7,8). Dit onderscheid is van cruciaal belang, aangezien de Coronary Microvascular Angina (CorMicA)-studie aantoonde dat een strategie van aanvullend invasief testen voor stoornissen van de coronaire functie gekoppeld aan gestratificeerde medische therapie leidde tot verbeteringen in patiëntresultaten, waaronder een vermindering van de ernst van angina pectoris en een betere kwaliteit van het leven (13,14). Het specifieke endotype wordt in de klinische praktijk echter zelden correct gediagnosticeerd en daarom wordt voor deze patiënten geen therapie op maat voorgeschreven. Dientengevolge ervaren INOCA-patiënten vaak recidiverende angina pectoris, met heropname in het ziekenhuis, herhaalde CAG en een significante impact op de kwaliteit van leven en zorggerelateerde kosten (15).

Bloedplaatjes spelen een cruciale rol bij trombose en daaropvolgende ischemische complicaties bij patiënten met OCAD, en activering en disfunctie van bloedplaatjes zijn ook gemeld bij INOCA-patiënten (16). Dichte lichamen van bloedplaatjes bevatten inderdaad adenine-nucleotiden (adenosinedifosfaat [ADP] en ​​adenosinetrifosfaat [ATP]) en serotonine die bloedplaatjesaggregatie, vasoconstrictie en productie van cytokines en ontstekingsmodulatoren induceren (17). Bovendien produceert gezond vasculair endotheel krachtige bloedplaatjesremmers zoals stikstofmonoxide, prostacycline en natuurlijk ADPase. Daarom kan een onevenwichtigheid in de activering van bloedplaatjes en de endotheliale functie, samen met door bloedplaatjes gemedieerde vasculaire ontsteking, relevant zijn voor de pathogenese van INOCA (18). Gezien deze diagnostische tekortkomingen in dit evoluerende gebied van klinisch onderzoek, kan de beoordeling van verschillende circulerende plasma-biomarkers samen met bloedplaatjesfunctietests en hun correlatie met specifieke onderliggende pathofysiologische mechanismen helpen bij het identificeren van nieuwe diagnostische en stratificatietools voor INOCA-patiënten.

Hypothese en betekenis

Het diagnosticeren van de precieze oorzaak, in het bijzonder de identificatie van het specifieke endotype, is van cruciaal belang bij INOCA-patiënten, aangezien een op maat gemaakte therapie een significante invloed heeft op de cardiovasculaire resultaten en de kwaliteit van leven. We veronderstelden dus dat verschillende kenmerken van circulerende biomarkers en / of bloedplaatjesfunctie geassocieerd kunnen zijn met een specifiek endotype van INOCA. Daarom kan het identificeren van deze specifieke kenmerken helpen bij de diagnose van deze patiënten en de weg vrijmaken voor de identificatie van specifieke pathofysiologische paden en de ontwikkeling van toekomstige therapieën. Bovendien veronderstelden we dat dergelijke specifieke kenmerken geassocieerd kunnen zijn met verschillende klinische cursussen bij de follow-up, en daarom kunnen ze helpen bij de prognostische stratificatie van INOCA-patiënten.

Onze hypothesen zijn dus de volgende:

1. dat specifieke plasmacirculerende biomarkers en/of kenmerken van bloedplaatjes een onderscheid kunnen maken tussen de verschillende endotypes van INOCA, waardoor de onderliggende pathofysiologische mechanismen kunnen worden geïdentificeerd;
2. dat specifieke in het plasma circulerende biomarkers en/of kenmerken van de bloedplaatjesfunctie in verband kunnen worden gebracht met een slechtere angina pectoris en een slechtere kwaliteit van leven, en mogelijk een hoger aantal ongunstige cardiovasculaire voorvallen kunnen voorspellen, wat helpt bij de prognostische stratificatie van INOCA-patiënten en de identificatie van patiënten die mogelijk meer agressieve therapie en een nauwere follow-up nodig.

Studie ontwerp

Een prospectieve observationele pilotstudie.

Specifiek doel 1:

Evalueren van het diagnostisch vermogen van verschillende circulerende biomarkers, miRNA, bloedplaatjesfunctietests en hun combinaties, in termen van gevoeligheid, specificiteit, positief voorspellende waarde (PPV) en negatief voorspellende waarde (NPV) voor de verschillende endotypes van INOCA.

Specifiek doel 2:

Om te evalueren of duidelijke plasmacirculerende biomarkers en/of kenmerken van de bloedplaatjesfunctie geassocieerd zijn met een slechtere anginastatus en kwaliteit van leven (geëvalueerd met behulp van de Seattle Angina Questionnaire [SAQ] samenvattingsscore (19)) bij een follow-up van 1 jaar bij INOCA-patiënten .

Specifiek doel 3:

Om te evalueren of verschillende bloedsomloopbiomarkers en/of bloedplaatjesfunctiesignaturen slechtere klinische resultaten voorspellen in termen van ernstige nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE) (gedefinieerd als de samenstelling van mortaliteit door alle oorzaken, niet-fataal myocardinfarct, ziekenhuisopname voor angina pectoris of hartfalen, beroerte, en herhaalde CAG) na 1 jaar follow-up bij INOCA-patiënten.

methoden

Om de verschillende endotypes van INOCA te definiëren, zullen ingeschreven patiënten een uitgebreid diagnostisch onderzoek ondergaan of ondergaan ten tijde van CAG, zoals voorgesteld in de huidige richtlijnen en consensus (7,8,20), bestaande uit:

• Testen van de coronaire functie met behulp van een voerdraad van een diagnostische druk-temperatuursensor om de coronaire stroomreserve (CFR) en de index van microvasculaire weerstand (IMR) te beoordelen;
• Acetylcholine (Ach) provocerende test om de aanwezigheid van coronaire vasomotion-stoornissen te beoordelen;

Alle patiënten zullen een bloedafname ondergaan om circulerende biomarkers, miRNAs-expressieprofiel en bloedplaatjesfunctietests te beoordelen op het moment van CAG of op het moment van een vervolgbezoek.

Berekening van de steekproefomvang

Voor zover wij weten, is er geen eerdere literatuur waarin de steekproefomvang wordt berekend in een onderzoek waarin de verschillende endotypes van INOCA worden vergeleken. Bijgevolg hebben we vanwege het pilootkarakter van de studie geen formele berekening van de steekproefomvang uitgevoerd. Op basis van gegevens van consensus onder deskundigen gingen we er echter van uit dat een steekproefomvang van 200 patiënten een geschikte vergelijking tussen de INOCA-endotypes mogelijk maakt (7,8). Bovendien gaan we uit van een inschrijvingspercentage van 50 patiënten/jaar in elk deelnemend centrum, dus streven we naar een totaal van 200 patiënten binnen 2 jaar.

statistische analyse

Gegevens worden gerapporteerd als getallen en frequenties zoals voor kwalitatieve variabelen, terwijl kwantitatieve gegevens worden uitgedrukt als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) of mediaan met interkwartielbereik (IQR). Kwantitatieve gegevensdistributie zal worden beoordeeld met behulp van de Shapiro-Wilk-test. Verschillen tussen INOCA-groepen zullen worden geanalyseerd, zoals voor kwalitatieve gegevens en de chi-kwadraattoets. Omgekeerd geldt voor kwantitatieve gegevens dat eenzijdige ANOVA wordt gebruikt voor normaal verdeelde waarden, terwijl de Kruskal-Wallis-test wordt uitgevoerd voor variabelen zonder normale verdeling. Het gebied onder de curve (AUC) door analyse van de werkingskenmerken van de ontvanger (ROC) zal worden geanalyseerd om de specificiteit, gevoeligheid, PPV en NPV van single-plasma biomarker, miRNA's en het resultaat van bloedplaatjesfunctietesten te beoordelen, evenals hun combinaties voor verschillende endotypes van INOCA, door de gouden standaard als referentielijn te gebruiken. Univariate en multivariate meervoudige lineaire regressie zal worden gebruikt om de associatie van single-plasma biomarker, miRNA's en het resultaat van bloedplaatjesfunctietesten te evalueren, evenals hun combinaties met SAQ-samenvattingsscore na 1 jaar follow-up. Univariate en multivariate Cox-regressieanalyse zal worden gebruikt om de relatie van single-plasma biomarker, miRNA's en het resultaat van bloedplaatjesfunctietesten te beoordelen, evenals hun combinaties met MACE. De analyse van MACE houdt rekening met de tijd tot het eerste evenement en de tijd tot elk evenement. Er wordt een tweezijdige analyse uitgevoerd en een p-waarde <0,05 wordt als significant beschouwd. Statistische analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van STATA software versie 16 (STATA Corp).