BIOmarker und Plättchenfunktionsbewertung in der Studie zu Myokardischämie und nicht obstruktiven Koronararterien (BIOplatINO)

Hintergrund

Ischämische Herzkrankheiten (IHD) stellen immer noch die Hauptursache für Behinderung und Mortalität weltweit dar, wobei IHD und obstruktive koronare Herzkrankheit (OCAD) (definiert als jede koronare Arterienstenose ≥ 50 %) oft als Synonyme oder austauschbare Begriffe verwendet werden (1). Ein signifikanter Anteil der Patienten (bis zu 50 % und insbesondere Frauen), die sich wegen Angina pectoris und/oder Anzeichen einer Myokardischämie einer Koronarangiographie (CAG) unterziehen, hat jedoch keine OCAD (2). Der Begriff „Ischämie mit nicht-obstruktiver Koronararterienerkrankung“ (INOCA) identifiziert diesen signifikanten Anteil von Patienten, die Anzeichen und Symptome einer myokardialen Ischämie (z. B. Angina pectoris) mit normalen oder nahezu normalen Koronararterien bei der Angiographie aufweisen (3). Auch wenn zunächst angenommen wurde, dass es sich um eine gutartige Erkrankung handelt, ist inzwischen bekannt, dass INOCA-Patienten einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse ausgesetzt sind (einschließlich akutem Koronarsyndrom, Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz, Schlaganfall und wiederholten kardiovaskulären Eingriffen) (4-6). Vasomotionsstörungen, einschließlich mikrovaskulärer Angina (MVA) und/oder vasospastischer Angina (VSA), können bei der Pathogenese von INOCA besonders relevant sein (7). In der Tat können koronare Vasomotionsstörungen ein relatives Angebots-Nachfrage-Missverhältnis des myokardialen Blutflusses und der Nährstoffe im Verhältnis zu ihrem Bedarf verursachen, was zu einer myokardialen Ischämie führt, die vorübergehend, rezidivierend und/oder chronisch sein kann (8). MVA ist die klinische Manifestation einer myokardialen Ischämie, die durch eine koronare mikrovaskuläre Dysfunktion (CMD) verursacht wird (9). Bei dieser klinischen Entität kann eine Myokardischämie aus einer strukturellen Umgestaltung der Mikrogefäße resultieren, die zu einer dauerhaft reduzierten mikrozirkulatorischen Leitfähigkeit (gestörte Vasodilatation) und/oder vasomotorischen Störungen führt, die die Koronararteriolen betreffen und eine dynamische arterioläre Obstruktion bei Vorliegen einer endothelialen Dysfunktion und lokaler Entzündung (mikrovaskuläre Krampf) (10,11). VSA ist die klinische Manifestation einer myokardialen Ischämie, die durch eine dynamische epikardiale Koronarobstruktion aufgrund eines epikardialen Arterienspasmus verursacht wird (12). Wichtige Untergruppen von Patienten (Endotypen) innerhalb der heterogenen Population von INOCA können durch unterschiedliche Mechanismen und/oder Reaktionen auf die medizinische Therapie unterschieden werden (d. h.: MVA, VSA, sowohl MVA als auch VSA oder keine) (7,8). Diese Unterscheidung ist von grundlegender Bedeutung, da die Studie Coronary Microvascular Angina (CorMicA) gezeigt hat, dass eine Strategie der begleitenden invasiven Tests für Störungen der Koronarfunktion in Verbindung mit einer stratifizierten medizinischen Therapie zu Verbesserungen der Patientenergebnisse führte, einschließlich einer Verringerung des Schweregrads der Angina und einer besseren Qualität des Lebens (13,14). Allerdings wird der spezifische Endotyp in der klinischen Praxis selten richtig diagnostiziert und daher wird diesen Patienten keine maßgeschneiderte Therapie verschrieben. Infolgedessen leiden INOCA-Patienten häufig unter rezidivierender Angina pectoris mit erneuter Krankenhauseinweisung, wiederholter CAG und erheblichen Auswirkungen auf die Lebensqualität und die gesundheitsbezogenen Kosten (15).

Blutplättchen spielen eine zentrale Rolle bei Thrombosen und nachfolgenden ischämischen Komplikationen bei Patienten mit OCAD, und über Blutplättchenaktivierung und -dysfunktion wurde auch bei INOCA-Patienten berichtet (16). Tatsächlich enthalten dichte Körper von Blutplättchen Adeninnukleotide (Adenosindiphosphat [ADP] und Adenosintriphosphat [ATP]) und Serotonin, die eine Blutplättchenaggregation, Vasokonstriktion und die Produktion von Zytokinen und Entzündungsmodulatoren induzieren (17). Darüber hinaus produziert gesundes vaskuläres Endothel starke Thrombozyteninhibitoren wie Stickstoffmonoxid, Prostacyclin und natürliche ADPase. Daher kann ein Ungleichgewicht in der Blutplättchenaktivierung und Endothelfunktion zusammen mit einer Blutplättchen-vermittelten Gefäßentzündung für die Pathogenese von INOCA relevant sein (18). Angesichts dieser diagnostischen Mängel in diesem sich entwickelnden Bereich der klinischen Forschung kann die Bewertung verschiedener zirkulierender Plasma-Biomarker zusammen mit Thrombozytenfunktionstests und ihrer Korrelation mit spezifischen zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen dazu beitragen, neue diagnostische und stratifizierende Instrumente für INOCA-Patienten zu identifizieren.

Hypothese und Bedeutung

Die Diagnose der genauen Ursache, insbesondere die Identifizierung des spezifischen Endotyps, ist bei INOCA-Patienten von grundlegender Bedeutung, da eine maßgeschneiderte Therapie nachweislich einen signifikanten Einfluss auf die kardiovaskulären Ergebnisse und die Lebensqualität hat. Daher stellten wir die Hypothese auf, dass unterschiedliche Signaturen von zirkulierenden Biomarkern und/oder Blutplättchenfunktionen mit einem spezifischen Endotyp von INOCA assoziiert sein könnten. Daher kann die Identifizierung dieser spezifischen Signaturen bei der Diagnose dieser Patienten helfen und den Weg für die Identifizierung spezifischer pathophysiologischer Signalwege und die Entwicklung zukünftiger Therapien ebnen. Darüber hinaus stellten wir die Hypothese auf, dass solche spezifischen Signaturen mit unterschiedlichen klinischen Verläufen bei der Nachsorge assoziiert sein könnten und daher bei der prognostischen Stratifizierung von INOCA-Patienten hilfreich sein könnten.

Daher lauten unsere Hypothesen wie folgt:

1. dass spezifische plasmazirkulierende Biomarker und/oder Blutplättchenfunktionssignaturen zwischen den verschiedenen Endotypen von INOCA unterscheiden könnten, was dabei hilft, die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen zu identifizieren;
2. dass spezifische plasmazirkulierende Biomarker und/oder Thrombozytenfunktionssignaturen mit einem schlechteren Angina-Status und einer schlechteren Lebensqualität assoziiert sein können und in der Lage sein könnten, eine höhere Rate an unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen vorherzusagen, was bei der prognostischen Stratifizierung von INOCA-Patienten hilft und diejenigen identifiziert, die dies können benötigen eine aggressivere Therapie und eine engere Nachsorge.

Studiendesign

Eine prospektive beobachtende Pilotstudie.

Spezifisches Ziel 1:

Bewertung der diagnostischen Leistungsfähigkeit verschiedener zirkulierender Biomarker, miRNA, Thrombozytenfunktionstests und ihrer Kombinationen in Bezug auf Sensitivität, Spezifität, positiver prädiktiver Wert (PPV) und negativer prädiktiver Wert (NPV) für die verschiedenen Endotypen von INOCA.

Spezifisches Ziel 2:

Bewertung, ob unterschiedliche plasmazirkulierende Biomarker und/oder Thrombozytenfunktionssignaturen mit einem schlechteren Angina-Status und einer schlechteren Lebensqualität (bewertet anhand des Seattle Angina Questionnaire [SAQ] Summary Score (19)) bei INOCA-Patienten nach 1 Jahr verbunden sind .

Spezifisches Ziel 3:

Bewertung, ob unterschiedliche Kreislauf-Biomarker und/oder Thrombozytenfunktionssignaturen schlechtere klinische Ergebnisse in Bezug auf schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) vorhersagen (definiert als die Kombination aus Gesamtmortalität, nicht tödlichem Myokardinfarkt, Krankenhauseinweisung wegen Angina pectoris oder Herzinsuffizienz, Schlaganfall, und wiederholter CAG) bei der 1-Jahres-Follow-up bei INOCA-Patienten.

Methoden

Um die verschiedenen Endotypen von INOCA zu definieren, werden die eingeschlossenen Patienten zum Zeitpunkt der CAG einer umfassenden diagnostischen Abklärung unterzogen oder unterzogen, wie in den aktuellen Richtlinien und im Konsens vorgeschlagen (7,8,20), bestehend aus:

• Koronarfunktionstests mit einem diagnostischen Druck-Temperatursensor-Führungsdraht zur Beurteilung der Koronarflussreserve (CFR) und des Index des mikrovaskulären Widerstands (IMR);
• Acetylcholin (Ach)-Provokationstest zur Beurteilung des Vorhandenseins von koronaren Vasomotionsstörungen;

Alle Patienten werden einer Blutentnahme unterzogen, um zirkulierende Biomarker, miRNAs-Expressionsprofil und Thrombozytenfunktionstests zum Zeitpunkt der CAG oder zum Zeitpunkt eines Nachsorgebesuchs zu beurteilen.

Berechnung der Stichprobengröße

Nach unserem besten Wissen gibt es keine frühere Literatur zur Berechnung der Stichprobengröße in einer Studie, die die verschiedenen Endotypen von INOCA vergleicht. Folglich haben wir aufgrund des Pilotcharakters der Studie keine formelle Berechnung der Stichprobengröße durchgeführt. Basierend auf Daten aus dem Expertenkonsens gingen wir jedoch davon aus, dass eine Stichprobengröße von 200 Patienten einen angemessenen Vergleich zwischen den INOCA-Endotypen ermöglicht (7,8). Darüber hinaus gehen wir von einer Einschlussrate von 50 Patienten/Jahr in jedem teilnehmenden Zentrum aus, sodass wir anstreben, innerhalb von 2 Jahren insgesamt 200 Patienten einzuschreiben.

statistische Analyse

Daten werden als Zahlen und Häufigkeiten wie bei qualitativen Variablen angegeben, während quantitative Daten entweder als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) oder Median mit Interquartilsabstand (IQR) ausgedrückt werden. Die quantitative Datenverteilung wird mit dem Shapiro-Wilk-Test bewertet. Unterschiede zwischen INOCA-Gruppen werden analysiert, ebenso wie qualitative Daten des Chi-Quadrat-Tests. Umgekehrt wird wie bei quantitativen Daten die einfache ANOVA für normalverteilte Werte verwendet, während der Kruskal-Wallis-Test für Variablen ohne Normalverteilung durchgeführt wird. Die Fläche unter der Kurve (AUC) durch Receiver Operating Characteristics (ROC)-Analyse wird analysiert, um Spezifität, Sensitivität, PPV und NPV von Einzelplasma-Biomarkern, miRNAs und Ergebnissen von Thrombozytenfunktionstests sowie deren Kombinationen für verschiedene Endotypen zu bewerten von INOCA, unter Verwendung des Goldstandards als Bezugslinie. Univariate und multivariate multiple lineare Regression werden verwendet, um die Assoziation von Einzelplasma-Biomarkern, miRNAs und Ergebnissen von Thrombozytenfunktionstests sowie deren Kombinationen mit dem SAQ-Zusammenfassungs-Score nach 1 Jahr Follow-up zu bewerten. Univariate und multivariate Cox-Regressionsanalysen werden verwendet, um die Beziehung von Einzelplasma-Biomarkern, miRNAs und Ergebnissen von Thrombozytenfunktionstests sowie deren Kombinationen mit MACE zu bewerten. Die Analyse von MACE berücksichtigt die Zeit bis zum ersten Ereignis und die Zeit bis zu jedem Ereignis. Es wird eine zweiseitige Analyse durchgeführt und ein p-Wert < 0,05 wird als signifikant angesehen. Statistische Analysen werden unter Verwendung der STATA-Softwareversion 16 (STATA Corp.) durchgeführt.