BIOmarkører og blodplatefunksjonsvurdering i myokardisk iskemi og ikke-obstruktiv koronararteriestudie (BIOplatINO)

Bakgrunn

Iskemiske hjertesykdommer (IHD) representerer fortsatt den ledende årsaken til funksjonshemming og dødelighet over hele verden, med IHD og obstruktiv koronararteriesykdom (OCAD) (definert som enhver koronararteriestenose ≥50%) ofte brukt som synonyme eller utskiftbare termer (1). En betydelig andel av pasientene (opptil 50 % og spesielt kvinner) som gjennomgår koronar angiografi (CAG) på grunn av angina og/eller tegn på myokardiskemi har imidlertid ikke OCAD (2). Begrepet "iskemi med ikke-obstruktiv koronararteriesykdom" (INOCA) identifiserer denne betydelige andelen av pasienter som viser tegn og symptomer på myokardiskemi (f.eks. angina pectoris) med normale eller nesten normale koronararterier ved angiografi (3). Selv om man først trodde var en godartet tilstand, er det nå veletablert at INOCA-pasienter har økt risiko for kardiovaskulære hendelser (inkludert akutt koronarsyndrom, hjertesvikt på sykehus, hjerneslag og gjentatte kardiovaskulære prosedyrer) (4-6). Vasomotion-forstyrrelser, inkludert mikrovaskulær angina (MVA) og/eller vasospastisk angina (VSA), kan være spesielt relevante i patogenesen til INOCA (7). Faktisk kan koronare vasomotion-forstyrrelser forårsake et relativt misforhold mellom tilbud og etterspørsel av myokardblodstrøm og næringsstoffer i forhold til deres behov, og indusere myokardiskemi som kan være forbigående, tilbakevendende og/eller kronisk (8). MVA er den kliniske manifestasjonen av myokardiskemi forårsaket av koronar mikrovaskulær dysfunksjon (CMD) (9). I denne kliniske enheten kan myokardiskemi skyldes strukturell ombygging av mikrovaskulaturen som fører til fast redusert mikrosirkulatorisk konduktans (nedsatt vasodilatasjon) og/eller vasomotoriske forstyrrelser som påvirker koronararteriolene og forårsaker dynamisk arteriolær obstruksjon i nærvær av endotelial dysfunksjon og lokal betennelse ( spasme) (10,11). VSA er den kliniske manifestasjonen av myokardiskemi forårsaket av dynamisk epikardiell koronar obstruksjon på grunn av epikardisk arteriespasme (12). Nøkkelundergrupper av pasienter (endotyper) innenfor den heterogene populasjonen av INOCA kan skilles ut ved distinkte mekanismer og/eller responser på medisinsk terapi (dvs.: MVA, VSA, både MVA og VSA eller ingen) (7,8). Denne forskjellen er av hovedvikt siden Coronary Microvascular Angina (CorMicA)-studien viste at en strategi med supplerende invasiv testing for forstyrrelser av koronarfunksjon knyttet til stratifisert medisinsk terapi førte til forbedringer i pasientresultater, inkludert en reduksjon i angina alvorlighetsgrad og bedre kvalitet. av livet (13,14). Imidlertid er den spesifikke endotypen sjelden korrekt diagnostisert i klinisk praksis, og derfor er det ikke foreskrevet noen skreddersydd terapi for disse pasientene. Følgelig opplever INOCA-pasienter ofte tilbakevendende angina, med reinnleggelse på sykehus, gjentatt CAG og en betydelig innvirkning på livskvalitet og helserelaterte kostnader (15).

Blodplater spiller en sentral rolle i trombose og påfølgende iskemiske komplikasjoner hos pasienter med OCAD, og ​​blodplateaktivering og dysfunksjon er rapportert også hos INOCA-pasienter (16). Blodplater med tette kropper inneholder faktisk adenin-nukleotider (adenosindifosfat [ADP] og adenosintrifosfat [ATP]) og serotonin som induserer blodplateaggregering, vasokonstriksjon og produksjon av cytokiner og modulatorer av betennelse (17). Dessuten produserer sunt vaskulært endotel potente blodplatehemmere som nitrogenoksid, prostacyklin og naturlig ADPase. Derfor kan en ubalanse i blodplateaktivering og endotelfunksjon, sammen med blodplatemediert vaskulær inflammasjon, være relevant for patogenesen til INOCA (18). Gitt disse diagnostiske manglene i dette utviklende området av klinisk forskning, kan vurderingen av forskjellige sirkulerende plasmabiomarkører sammen med blodplatefunksjonstester og deres korrelasjon med spesifikke underliggende patofysiologiske mekanismer bidra til å identifisere nye diagnostiske og stratifiseringsverktøy for INOCA-pasienter.

Hypotese og betydning

Diagnostisering av den nøyaktige årsaken, spesielt identifiseringen av den spesifikke endotypen, er av hovedvikt hos INOCA-pasienter, gitt at en skreddersydd terapi har vist seg å ha en betydelig innvirkning på kardiovaskulær og livskvalitetsutfall. Dermed antok vi at distinkte signaturer av sirkulerende biomarkører og/eller blodplatefunksjon kan være assosiert med en spesifikk endotype av INOCA. Derfor kan identifisering av disse spesifikke signaturene hjelpe til med diagnosen av disse pasientene, samt bane vei for identifisering av spesifikke patofysiologiske veier og utvikling av fremtidige terapier. I tillegg antok vi at slike spesifikke signaturer kan være assosiert med ulike kliniske forløp ved oppfølging, og derfor kan de hjelpe i prognostisk stratifisering av INOCA-pasienter.

Derfor er våre hypoteser følgende:

1. at spesifikke plasmasirkulerende biomarkører og/eller blodplatefunksjonssignaturer kan skille mellom de forskjellige endotypene av INOCA, og hjelpe til med å identifisere de underliggende patofysiologiske mekanismene;
2. at spesifikke plasmasirkulerende biomarkører og/eller blodplatefunksjonssignaturer kan være assosiert med en dårligere anginastatus og livskvalitet og kan være i stand til å forutsi en høyere forekomst av uønskede kardiovaskulære hendelser, hjelpe til med prognostisk stratifisering av INOCA-pasienter og identifisere de som kan trenger mer aggressiv terapi og en tettere oppfølging.

Studere design

En prospektiv observasjonspilotstudie.

Spesifikt mål 1:

For å evaluere den diagnostiske evnen til forskjellige sirkulerende biomarkører, miRNA, blodplatefunksjonstester og deres kombinasjoner, når det gjelder sensitivitet, spesifisitet, positiv prediktiv verdi (PPV) og negativ prediktiv verdi (NPV) for de forskjellige endotypene av INOCA.

Spesifikt mål 2:

For å evaluere om distinkte plasmasirkulerende biomarkører og/eller blodplatefunksjonssignaturer er assosiert med en dårligere anginastatus og livskvalitet (evaluert ved hjelp av Seattle Angina Questionnaire [SAQ] summary score (19)) ved 1-års oppfølging hos INOCA-pasienter .

Spesifikt mål 3:

For å evaluere om distinkte sirkulasjonsbiomarkører og/eller blodplatefunksjonssignaturer forutsier verre kliniske utfall når det gjelder alvorlige kardiovaskulære hendelser (MACE) (definert som sammensetningen av dødelighet av alle årsaker, ikke-dødelig hjerteinfarkt, sykehusinnleggelse for angina eller hjertesvikt, hjerneslag, og gjentatt CAG) ved 1-års oppfølging hos INOCA-pasienter.

Metoder

For å definere de forskjellige endotypene av INOCA, vil registrerte pasienter gjennomgå eller gjennomgå en omfattende diagnostisk opparbeidelse på tidspunktet for CAG, som foreslått i gjeldende retningslinjer og konsensus (7,8,20), bestående av:

• Koronarfunksjonstesting ved hjelp av en diagnostisk trykk-temperaturføler ledetråd for å vurdere koronarstrømningsreserve (CFR) og indeksen for mikrovaskulær motstand (IMR);
• Acetylkolin (Ach) provoserende test for å vurdere tilstedeværelsen av koronar vasomotion lidelser;

Alle pasienter vil gjennomgå en blodprøve for å vurdere sirkulerende biomarkører, miRNAs ekspresjonsprofil og blodplatefunksjonstester på tidspunktet for CAG eller på tidspunktet for ethvert oppfølgingsbesøk.

Prøvestørrelsesberegning

Så vidt vi vet, er det ingen tidligere litteratur som beregner prøvestørrelse i en studie som sammenligner de forskjellige endotypene av INOCA. På grunn av studiens pilotkarakter utførte vi derfor ikke en formell beregning av prøvestørrelse. Basert på data fra ekspertkonsensus antok vi imidlertid at en prøvestørrelse på 200 pasienter vil tillate en passende sammenligning mellom INOCA-endotypene (7,8). I tillegg antar vi en påmeldingsprosent på 50 pasienter/år i hvert deltakende senter, og derfor tar vi sikte på å melde inn totalt 200 pasienter innen 2 år.

Statistisk analyse

Data vil bli rapportert som tall og frekvenser som for kvalitative variabler, mens kvantitative data vil bli uttrykt enten som gjennomsnitt ± standardavvik (SD) eller median med interkvartilt område (IQR). Kvantitativ datafordeling vil bli vurdert ved hjelp av Shapiro-Wilk-testen. Forskjeller mellom INOCA-grupper vil bli analysert, som for kvalitative data y chi Square-testen. Motsatt, som for kvantitative data Enveis ANOVA vil bli brukt for normalfordelte verdier, mens Kruskal-Wallis-testen vil bli utført for variabler uten normalfordeling. Arealet under kurven (AUC) ved mottakeroperasjonskarakteristikker (ROC) analyse vil bli analysert for å vurdere spesifisitet, sensitivitet, PPV og NPV for enkeltplasma biomarkører, miRNA og resultat av blodplatefunksjonstester, samt deres kombinasjoner for forskjellige endotyper av INOCA, ved å bruke gullstandarden som referanselinje. Univariat og multivariat multippel lineær regresjon vil bli brukt til å evaluere assosiasjonen av enkeltplasma biomarkør, miRNA og resultat av blodplatefunksjonstester, samt deres kombinasjoner med SAQ-oppsummeringsscore ved 1-års oppfølging. Univariat og multivariat Cox-regresjonsanalyse vil bli brukt for å vurdere sammenhengen mellom enkeltplasma biomarkør, miRNA og resultat av blodplatefunksjonstester samt deres kombinasjoner med MACE. Analysen av MACE vil vurdere tid til første hendelse og tid til hver hendelse. En tosidet analyse vil bli utført og en p-verdi <0,05 vil bli vurdert som signifikant. Statistiske analyser vil bli utført ved bruk av STATA programvareversjon 16 (STATA Corp).