Оценка БИОмаркеров и функции PLAtelet при ишемии миокарда и исследовании необструктивных коронарных артерий (BIOplatINO)

Фон

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) по-прежнему является ведущей причиной инвалидности и смертности во всем мире, при этом ИБС и обструктивная болезнь коронарных артерий (ОКИБ) (определяемая как любой стеноз коронарных артерий ≥50%) часто используются как синонимы или взаимозаменяемые термины (1). Однако у значительной части пациентов (до 50% и особенно женщин), которым проводится коронароангиография (КАГ) по поводу стенокардии и/или признаков ишемии миокарда, ОКБ отсутствует (2). Термин «ишемия с необструктивной болезнью коронарных артерий» (INOCA) определяет эту значительную часть пациентов с признаками и симптомами ишемии миокарда (например, стенокардией) с нормальными или почти нормальными коронарными артериями при ангиографии (3). Даже если первоначально состояние считалось доброкачественным, в настоящее время хорошо известно, что пациенты с INOCA подвержены повышенному риску сердечно-сосудистых событий (включая острый коронарный синдром, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности, инсульт и повторные сердечно-сосудистые процедуры) (4-6). Вазомоторные расстройства, в том числе микроваскулярная стенокардия (МВС) и/или вазоспастическая стенокардия (ВСС), могут иметь особое значение в патогенезе ИНОКА (7). Действительно, коронарные вазомоторные расстройства могут вызывать относительное несоответствие спроса и предложения миокардиального кровотока и питательных веществ по отношению к их потребностям, вызывая ишемию миокарда, которая может быть транзиторной, рецидивирующей и/или хронической (8). МВА является клиническим проявлением ишемии миокарда, вызванной коронарной микрососудистой дисфункцией (КМД) (9). В этой клинической форме ишемия миокарда может быть результатом структурного ремоделирования микроциркуляторного русла, приводящего к фиксированному снижению микроциркуляторной проводимости (нарушение вазодилатации) и/или вазомоторным расстройствам, поражающим коронарные артериолы и вызывающим динамическую артериолярную обструкцию на фоне эндотелиальной дисфункции и локального воспаления (микроваскулярное спазм) (10,11). ВСА является клиническим проявлением ишемии миокарда, вызванной динамической эпикардиальной коронарной обструкцией вследствие спазма эпикардиальной артерии (12). Ключевые подгруппы пациентов (эндотипы) в гетерогенной популяции INOCA можно различать по различным механизмам и/или ответам на медикаментозную терапию (т.е.: MVA, VSA, MVA и VSA или отсутствие) (7,8). Это различие имеет принципиальное значение, так как исследование коронарной микрососудистой стенокардии (CorMicA) продемонстрировало, что стратегия дополнительного инвазивного тестирования нарушений коронарной функции, связанных со стратифицированной медикаментозной терапией, приводит к улучшению результатов лечения пациентов, включая снижение тяжести стенокардии и улучшение качества. жизни (13,14). Однако в клинической практике специфический эндотип редко правильно диагностируется, поэтому таким пациентам не назначают индивидуальную терапию. Следовательно, пациенты с INOCA часто испытывают рецидивирующую стенокардию с повторной госпитализацией, повторной КАГ и значительным влиянием на качество жизни и затраты на здравоохранение (15).

Тромбоциты играют ключевую роль в тромбозе и последующих ишемических осложнениях у пациентов с OCAD, а активация и дисфункция тромбоцитов были зарегистрированы также у пациентов с INOCA (16). Действительно, плотные тела тромбоцитов содержат адениновые нуклеотиды (аденозиндифосфат [АДФ] и аденозинтрифосфат [АТФ]) и серотонин, которые вызывают агрегацию тромбоцитов, сужение сосудов и выработку цитокинов и модуляторов воспаления (17). Кроме того, здоровый эндотелий сосудов вырабатывает мощные ингибиторы тромбоцитов, такие как оксид азота, простациклин и природную АДФазу. Таким образом, дисбаланс в активации тромбоцитов и эндотелиальной функции, наряду с тромбоцитарно-опосредованным воспалением сосудов, может быть связан с патогенезом ИНОКА (18). Учитывая эти диагностические недостатки в этой развивающейся области клинических исследований, оценка различных биомаркеров циркулирующей плазмы наряду с тестами функции тромбоцитов и их корреляция с конкретными лежащими в основе патофизиологическими механизмами может помочь определить новые инструменты диагностики и стратификации для пациентов с INOCA.

Гипотеза и значение

Диагностика точной причины, в частности, идентификация конкретного эндотипа, имеет первостепенное значение для пациентов с INOCA, учитывая, что индивидуальная терапия продемонстрировала значительное влияние на сердечно-сосудистые исходы и качество жизни. Таким образом, мы предположили, что различные признаки циркулирующих биомаркеров и/или функции тромбоцитов могут быть связаны с определенным эндотипом INOCA. Следовательно, идентификация этих специфических признаков может помочь в диагностике этих пациентов, а также проложить путь к выявлению специфических патофизиологических путей и разработке будущих методов лечения. Кроме того, мы предположили, что такие специфические признаки могут быть связаны с различным клиническим течением при последующем наблюдении, и, следовательно, они могут помочь в прогностической стратификации пациентов с INOCA.

Таким образом, наши гипотезы следующие:

1. что специфические биомаркеры циркулирующей плазмы и/или признаки функции тромбоцитов могут различать различные эндотипы INOCA, помогая идентифицировать основные патофизиологические механизмы;
2. что специфические биомаркеры циркулирующей плазмы и/или признаки функции тромбоцитов могут быть связаны с ухудшением состояния стенокардии и качеством жизни и могут быть в состоянии предсказать более высокую частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, помогая в прогностической стратификации пациентов с INOCA и выявляя тех, которые могут нуждаются в более агрессивной терапии и более тщательном наблюдении.

Дизайн исследования

Проспективное обсервационное пилотное исследование.

Конкретная цель 1:

Оценить диагностические возможности различных циркулирующих биомаркеров, микроРНК, функциональных тестов тромбоцитов и их комбинаций с точки зрения чувствительности, специфичности, положительной прогностической ценности (PPV) и отрицательной прогностической ценности (NPV) для различных эндотипов INOCA.

Конкретная цель 2:

Оценить, связаны ли различные биомаркеры циркулирующей плазмы и/или признаки функции тромбоцитов с ухудшением состояния стенокардии и качеством жизни (оцениваемого с помощью сводной оценки Сиэтлского опросника стенокардии [SAQ] (19)) при 1-летнем наблюдении за пациентами INOCA. .

Конкретная цель 3:

Оценить, предсказывают ли различные биомаркеры кровообращения и/или признаки функции тромбоцитов худшие клинические исходы с точки зрения серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) (определяемых как совокупность смертности от всех причин, нефатального инфаркта миокарда, госпитализации по поводу стенокардии или сердечной недостаточности, инсульта, и повторная КАГ) при 1-летнем наблюдении у пациентов INOCA.

Методы

Чтобы определить различные эндотипы INOCA, включенные в исследование пациенты будут проходить комплексное диагностическое обследование во время КАГ, как это предлагается в текущих рекомендациях и консенсусе (7,8,20), состоящее из:

• Тестирование коронарной функции с использованием диагностического датчика давления-температуры-проводника для оценки резерва коронарного кровотока (CFR) и индекса микрососудистого сопротивления (IMR);
• провокационная проба с ацетилхолином (АХ) для оценки наличия коронарных вазомоторных нарушений;

У всех пациентов будет взят образец крови для оценки циркулирующих биомаркеров, профиля экспрессии миРНК и функциональных тестов тромбоцитов во время CAG или во время любого последующего визита.

Расчет размера выборки

Насколько нам известно, в предыдущей литературе не было расчетов размера выборки в исследовании, сравнивающем различные эндотипы INOCA. Следовательно, из-за пилотного характера исследования мы не проводили формальный расчет размера выборки. Однако, основываясь на данных консенсуса экспертов, мы предположили, что размер выборки из 200 пациентов позволит провести соответствующее сравнение эндотипов INOCA (7,8). Кроме того, мы предполагаем, что в каждом участвующем центре будет приниматься 50 пациентов в год, таким образом, мы стремимся зачислить в общей сложности 200 пациентов в течение 2 лет.

статистический анализ

Данные будут представлены в виде чисел и частот, как и для качественных переменных, в то время как количественные данные будут выражены либо как среднее ± стандартное отклонение (SD), либо как медиана с межквартильным размахом (IQR). Распределение количественных данных будет оцениваться с помощью теста Шапиро-Уилка. Различия между группами INOCA будут проанализированы в отношении качественных данных и теста хи-квадрат. И наоборот, что касается количественных данных, однофакторный дисперсионный анализ будет использоваться для нормально распределенных значений, тогда как критерий Крускала-Уоллиса будет выполняться для переменных без нормального распределения. Площадь под кривой (AUC) по анализу рабочих характеристик приемника (ROC) будет проанализирована для оценки специфичности, чувствительности, PPV и NPV моноплазменного биомаркера, микроРНК и результатов тестов функции тромбоцитов, а также их комбинаций для разных эндотипов. INOCA, используя золотой стандарт в качестве ориентира. Одномерная и многомерная множественная линейная регрессия будет использоваться для оценки ассоциации биомаркера одиночной плазмы, микроРНК и результатов функциональных тестов тромбоцитов, а также их комбинаций со сводной оценкой SAQ при последующем наблюдении в течение 1 года. Одномерный и многомерный регрессионный анализ Кокса будет использоваться для оценки взаимосвязи биомаркера одиночной плазмы, микроРНК и результатов функциональных тестов тромбоцитов, а также их комбинаций с MACE. Анализ MACE будет учитывать время до первого события и время до каждого события. Будет проведен двусторонний анализ, и значение p <0,05 будет считаться значимым. Статистический анализ будет проводиться с использованием программного обеспечения STATA версии 16 (STATA Corp).