同種造血幹細胞移植後の血小板生着を促進するためのヘトロンボパグ

同種造血幹細胞移植 (アロ HSCT) は、多くの血液疾患の効果的な治療法です。 血小板減少症は、アロ HSCT の一般的な合併症です。 発生率は 5% から 37% の範囲でした。 ドナー幹細胞の移植を促進し、移植片対宿主病（GVHD）の発生率と疾患の再発を減らすために、通常、手術前に大量化学療法、放射線療法、およびその他の前処理スキームが使用され、免疫寛容を誘導し、腫瘍細胞を除去して、最大の程度。 同時に、レシピエントの骨髄は、ドナーの幹細胞移植前は「空」の状態でした。 この時、骨髄の造血機能は著しく阻害され、血球数は非常に低かった。 一般に、血小板数は 13 ～ 54 日以内に 20 × 10^9/L 未満でした。 血小板回復までの時間が 50 × 10^9/L 以上の患者では、移植関連死亡率が有意に増加し、長期生存率が有意に低下しました。 したがって、造血幹細胞移植後の血小板減少症の予防と治療は非常に重要です。

今日まで、同種造血幹細胞移植後の血小板減少症に対する標準的な治療法は提案されていません。 出血を防ぐために、患者は長期間にわたって複数回の血小板輸血を必要とすることが多く、経済的負担が大きくなり、血小板輸血はアナフィラキシーショック、急性肺損傷、心不全、ウイルス感染などの多くの副作用を引き起こす可能性があります。 . 一部の患者は、血小板輸血が無効な場合もあります。 さらに、長期にわたる輸血は、病院の多くのリソースとコストを消費し、患者の生活の質を低下させます。 造血幹細胞移植後の出血性合併症の管理に関する中国専門家コンセンサスの 2021 年版は、移植後の血小板減少症患者は誘発因子を積極的に管理する必要があることを示唆しています。 血小板輸血に加えて、組換えヒト トロンボポエチン (rhTPO) 300 U/kg/日の皮下注射を使用することができ、TPO 受容体アゴニストも試すことができます。 血小板数 > 50 × 109/L1 が維持されました。

トロンボポエチン (TPO) は、ヒトの血小板産生を促進する最も重要なサイトカインです。 TPO は、細胞表面の TPO 受容体 (TPO-R) に結合することにより、血小板産生を促進します。 TPO 受容体アゴニスト (TPO-RA) は、TPO 受容体に結合して活性化することにより、下流の STAT/MAPK シグナル伝達経路を活性化します。これにより、血小板産生が効果的に刺激され、血小板数が増加し、出血イベントの発生が減少します。 現在、臨床応用されている TPO-RA には、組み換えヒトトロンボポエチン (rhTPO)、ペプチド TPO-RA (ロミプロスチム)、非ペプチド TPO RA (ヘトロンボパグ、エルトロンボパグ、アバトロンボパグなど) があり、以下を含むさまざまな血小板減少症で広く使用されています。一次免疫性血小板減少症（ITP）。 再生不良性貧血 (AA)、化学療法誘発性血小板減少症 (CIT)、および肝疾患患者の周術期血小板減少症は、有効性と安全性に優れています。 ハンら。ハプロHSCT後の血小板生着の促進におけるrhTPOの役割を調査するために、前向き無作為対照試験を実施しました。 ｒｈＴＰＯ群は、移植後１日目からｒｈＴＰＯ １５０００Ｕを１日１回皮下投与した。 血小板数が 3 日以上 50 × 109/L 以上の場合は中止してください。血小板生着の発生率は、移植後 60 日目に対照群よりも rhTPO 群で有意に高かった (91.7 ± 3.8% 対 74.5 ± 5.8%、p = 0.041)、および 14 日から 14 日までの血小板輸血の回数。 + 60d は有意に減少し (4 ± 5 対 7 ± 9、p = 0.018)、移植後の定期的な血栓形成薬の使用が血小板の生着を効果的に促進し、安全で効果的な治療法である血小板輸血療法の必要性を減らすことができることを示唆しています。 . 他の TPO 受容体アゴニストは、造血幹細胞移植後の血小板減少症の治療に有効であると報告されていますが、最適なタイミングと投与量についてはコンセンサスがありません。 中国における移植技術の継続的な進歩に伴い、HSCT の適応はさらに拡大し、症例数は増え続けており、より多くの臨床的証拠が必要とされています。

ヘトロンボパグは、江蘇恒瑞製薬株式会社が独自に開発した新世代の経口低分子非ペプチド TPO-RA です。 2021 年 6 月には、グルココルチコイド、免疫グロブリンなどの治療に効果がなかった成人の慢性 ITP 患者、および免疫抑制療法に効果がなかった成人の SAA 患者の治療薬として NMPA によって承認されました。 タンパク質レベルでの薬理学的研究は、さまざまなシグナル伝達タンパク質のリン酸化が、エルトロンボパグの場合よりも同じ用量で有意に強いことを示しました。 rhTPO と比較して、ダウンストリーム シグナルのリン酸化レベルに対して、より永続的で安定した効果があります。 造血幹細胞移植におけるヘトロンボパグの臨床応用には大きな可能性がありますが、移植後の血小板生着の促進におけるヘトロンボパグの有効性と安全性をさらに検証する必要があります。

したがって、この研究者主導の前向き多施設非盲検無作為対照臨床研究は、血液疾患患者の同種HSCT後の血小板生着を促進するためのヘトロンボパグの臨床的有効性と安全性を評価するように設計されています。

インフォームド コンセント フォームに署名した後、患者はスクリーニング期間 (最大 14 日間) に入り、資格のある患者は、1:1 の比率に従って実験群と対照群にランダムに選択されます。

実験群: 造血幹細胞の再注入後、患者は完全な血小板反応 (CR、血小板数 ≥ 50×10^9/L、7 日間血小板輸血なしで連続 3 日間) に達するまで、ヘトロンボパグ 7.5mg/d の経口摂取を開始します。連日）。 患者が連続して 21 日間の治療を受け入れるか、中止基準に達すると、治療は中止されます。

対照群：造血幹細胞輸血後は観察のみとし、治療期間中の観察は30日後に終了する。

患者は、治療期間の終了後、追跡期間（移植後+ 100日）および生存追跡期間（移植後1年）に引き続き入ります。