Hetrombopag pro zlepšení přihojení krevních destiček po alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk

Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT) je účinnou léčbou mnoha hematologických onemocnění. Trombocytopenie je častou komplikací allo-HSCT. Incidence se pohybovala od 5 % do 37 %. Aby se podpořila transplantace dárcovských kmenových buněk a snížil se výskyt reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) a recidivy onemocnění, před operací se obvykle používají vysokodávkovaná chemoterapie, radioterapie a další předléčebná schémata k navození imunitní tolerance a odstranění nádorových buněk. největší rozsah. Současně byla kostní dřeň příjemce před přihojením kmenových buněk dárce v „prázdném“ stavu. V této době byla hematopoetická funkce kostní dřeně silně inhibována a počet krvinek byl velmi nízký. Obecně byl počet krevních destiček nižší než 20 × 10^9/l během 13-54 dnů. U pacientů, jejichž doba do obnovy krevních destiček ≥ 50 × 10^9/l byla delší než 60 dnů, došlo k významnému zvýšení mortality související s transplantací a významnému snížení dlouhodobého přežití. Proto je velmi důležitá prevence a léčba trombocytopenie po transplantaci hematopoetických kmenových buněk.

Doposud nebyla navržena žádná standardní léčba trombocytopenie po allo-HSCT. Aby se zabránilo krvácení, pacienti často potřebují vícenásobné transfuze krevních destiček po dlouhou dobu, což zvyšuje ekonomickou zátěž, a transfúze krevních destiček může také vést k mnoha nežádoucím reakcím, jako je anafylaktický šok, akutní poškození plic, srdeční selhání, virová infekce atd. . Někteří pacienti mohou mít také neúčinnou transfuzi krevních destiček. Dlouhá transfuze krve navíc spotřebovává mnoho nemocničních zdrojů a nákladů a snižuje kvalitu života pacientů. Vydání Čínského odborného konsenzu o zvládání hemoragických komplikací po transplantaci hematopoetických kmenových buněk z roku 2021 naznačuje, že pacienti s trombocytopenií po transplantaci by měli aktivně kontrolovat indukující faktory. Kromě transfuze krevních destiček lze použít rekombinantní lidský trombopoetin (rhTPO) 300 U/kg/d subkutánní injekcí a lze také vyzkoušet agonisty TPO receptoru. Počet krevních destiček > 50 x 109/L1 byl zachován.

Trombopoetin (TPO) je nejdůležitější cytokin, který podporuje tvorbu krevních destiček u lidí. TPO podporuje produkci krevních destiček vazbou na TPO receptor (TPO-R) na buněčném povrchu. Agonista TPO receptoru (TPO-RA) aktivuje downstream signální dráhu STAT/MAPK vazbou a aktivací TPO receptoru, což účinně stimuluje tvorbu krevních destiček, zvyšuje počet krevních destiček a snižuje výskyt krvácivých příhod. V současné době TPO-RA v klinické aplikaci zahrnuje rekombinantní lidský trombopoetin (rhTPO), peptid TPO-RA (Romiplostim), nepeptidový TPO RA (Hetrombopag, Eltrombopag, Avatrombopag aj.), který je široce používán u různých trombocytopenií, vč. primární imunitní trombocytopenie (ITP). Aplastická anémie (AA), chemoterapií indukovaná trombocytopenie (CIT) a perioperační trombocytopenie u pacientů s onemocněním jater mají dobrou účinnost a bezpečnost. Han a kol. provedli prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii, aby prozkoumali roli rhTPO při podpoře přihojení krevních destiček po haplo-HSCT. Skupině rhTPO bylo podáváno rhTPO 15000 U subkutánně jednou denně od prvního dne po transplantaci. Přerušte léčbu, když počet krevních destiček ≥ 50 × 109/l po dobu delší než 3 dny; Výskyt přihojení krevních destiček byl významně vyšší ve skupině rhTPO než v kontrolní skupině v den + 60 po transplantaci (91,7 ± 3,8 % vs. 74,5 ± 5,8 %, p = 0,041) a počet transfuzí krevních destiček během + 14 d až + 60d bylo významně sníženo (4 ± 5 ​​vs. 7 ± 9, p = 0,018), což naznačuje, že rutinní používání léků na trombopoézu po transplantaci může účinně podpořit přihojení krevních destiček a snížit potřebu transfuzní terapie krevních destiček, což je bezpečná a účinná léčba . U jiných agonistů TPO receptoru bylo popsáno, že jsou účinné v léčbě trombocytopenie po transplantaci krvetvorných kmenových buněk, ale neexistuje konsenzus ohledně optimálního načasování a dávkování. S neustálým pokrokem transplantační technologie v Číně se indikace HSCT dále rozšířily, počet případů nadále roste a je zapotřebí více klinických důkazů.

Hetrombopag je nová generace perorálního nepeptidového TPO-RA s malou molekulou nezávisle vyvinutá společností Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. V červnu 2021 byl schválen NMPA pro léčbu dospělých pacientů s chronickou ITP, kteří nereagovali dobře na glukokortikoidy, imunoglobulin a další léčbu, a také dospělých pacientů se SAA, kteří nereagovali dobře na imunosupresivní léčbu. Farmakologické studie na úrovni proteinů ukázaly, že fosforylace různých signálních proteinů byla významně silnější při stejné dávce než u eltrombopagu. Ve srovnání s rhTPO má trvalejší a stabilnější účinek na úroveň fosforylace downstream signálů. Existuje velký potenciál pro klinickou aplikaci hetrombopagu při transplantaci hematopoetických kmenových buněk, ale účinnost a bezpečnost hetrombopagu při podpoře přihojení krevních destiček po transplantaci je třeba dále ověřit.

Tato, prospektivní, multicentrická, otevřená, randomizovaná, kontrolovaná klinická studie iniciovaná zkoušejícím je tedy navržena tak, aby vyhodnotila klinickou účinnost a bezpečnost hetrombopagu pro podporu přihojení krevních destiček po allo-HSCT u pacientů s hematologickým onemocněním.

Po podepsání informovaného souhlasu pacienti vstoupí do screeningového období (do 14 dnů) a kvalifikovaní pacienti budou náhodně vybráni do experimentální skupiny a kontrolní skupiny v poměru 1:1.

Experimentální skupina: Po reinfuzi hematopoetických kmenových buněk začnou pacienti užívat hetrombopag perorálně 7,5 mg/den, dokud pacienti nedosáhnou kompletní odpovědi krevních destiček (CR, počet krevních destiček ≥ 50×10^9/l po dobu 3 po sobě jdoucích dnů bez transfuze krevních destiček po dobu 7 po sobě jdoucí dny). Léčba se zastaví, když pacienti přijmou 21 po sobě jdoucích dnů léčby nebo dosáhnou kritéria pro ukončení.

Kontrolní skupina: Po transfuzi hematopoetických kmenových buněk budou pacienti pouze pozorováni a pozorování během léčebného období bude ukončeno po 30 dnech.

Pacienti budou i nadále vstupovat do období sledování (+ 100 dní po transplantaci) a období sledování přežití (1 rok po transplantaci) po skončení období léčby.