Hetrombopagi verihiutaleiden kiinnittymisen tehostamiseen allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen

Allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (allo-HSCT) on tehokas hoito moniin hematologisiin sairauksiin. Trombosytopenia on yleinen allo-HSCT:n komplikaatio. Ilmaantuvuus vaihteli 5 prosentista 37 prosenttiin. Luovuttajien kantasolujen siirron edistämiseksi ja graft versus host -taudin (GVHD) ja taudin uusiutumisen vähentämiseksi ennen leikkausta käytetään yleensä suuriannoksisia kemoterapiaa, sädehoitoa ja muita esihoitomenetelmiä immuunitoleranssin indusoimiseksi ja kasvainsolujen eliminoimiseksi. suurimmassa määrin. Samaan aikaan vastaanottajan luuydin oli "tyhjässä" tilassa ennen luovuttajan kantasolujen siirtämistä. Tällä hetkellä luuytimen hematopoieettinen toiminta oli vakavasti estynyt ja verisolujen määrä oli hyvin alhainen. Yleensä verihiutaleiden määrä oli alle 20 × 10^9/l 13-54 päivässä. Potilailla, joiden aika verihiutaleiden palautumiseen ≥ 50 × 10^9/l oli yli 60 päivää, lisääntyi merkittävästi siirtoon liittyvää kuolleisuutta ja pienensi merkittävästi pitkän aikavälin eloonjäämistä. Siksi on erittäin tärkeää ehkäistä ja hoitaa trombosytopeniaa hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen.

Tähän mennessä ei ole ehdotettu standardihoitoa trombosytopenialle allo-HSCT:n jälkeen. Verenvuodon estämiseksi potilaat tarvitsevat usein useita verihiutaleiden siirtoja pitkään, mikä lisää taloudellista taakkaa, ja verihiutaleiden siirto voi myös johtaa moniin haittavaikutuksiin, kuten anafylaktiseen sokkiin, akuuttiin keuhkovaurioon, sydämen vajaatoimintaan, virusinfektioon jne. . Joillakin potilailla voi myös olla tehoton verihiutaleiden siirto. Lisäksi pitkittynyt verensiirto kuluttaa paljon sairaalaresursseja ja kustannuksia ja heikentää potilaiden elämänlaatua. Kiinan asiantuntijakonsensuksen vuoden 2021 painos hemorragisten komplikaatioiden hoidosta hematopoieettisten kantasolujen siirron jälkeen ehdottaa, että potilaiden, joilla on trombosytopenia transplantaation jälkeen, tulisi aktiivisesti hallita indusoivia tekijöitä. Verihiutalesiirron lisäksi voidaan käyttää rekombinanttia ihmisen trombopoietiinia (rhTPO) 300 U/kg/d ihonalaista injektiota, ja voidaan kokeilla myös TPO-reseptoriagonisteja. Verihiutalemäärät > 50 × 109/L1 säilyivät.

Trombopoietiini (TPO) on tärkein sytokiini, joka edistää verihiutaleiden tuotantoa ihmisillä. TPO edistää verihiutaleiden tuotantoa sitoutumalla TPO-reseptoriin (TPO-R) solun pinnalla. TPO-reseptoriagonisti (TPO-RA) aktivoi alavirran STAT/MAPK-signalointireitin sitomalla ja aktivoimalla TPO-reseptorin, mikä stimuloi tehokkaasti verihiutaleiden tuotantoa, lisää verihiutaleiden määrää ja vähentää verenvuototapahtumien esiintymistä. Tällä hetkellä TPO-RA kliinisissä sovelluksissa sisältää rekombinantin ihmisen trombopoietiinin (rhTPO), peptidin TPO-RA (romiplostiimi), ei-peptidin TPO RA:n (Hetrombopag, Eltrombopag, Avatrombopag jne.), jota käytetään laajasti erilaisissa trombosytopenioissa, mukaan lukien primaarinen immuunitrombosytopenia (ITP). Aplastinen anemia (AA), kemoterapian aiheuttama trombosytopenia (CIT) ja perioperatiivinen trombosytopenia potilailla, joilla on maksasairaus, ovat tehokkaita ja turvallisia. Han et ai. suoritti prospektiivisen satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen tutkiakseen rhTPO:n roolia verihiutaleiden kiinnittymisen edistämisessä haplo-HSCT:n jälkeen. rhTPO-ryhmälle annettiin rhTPO 15000U ihonalaisesti kerran päivässä ensimmäisestä päivästä transplantaation jälkeen. Lopeta, kun verihiutaleiden määrä on ≥ 50 × 109/l yli 3 päivän ajan; Verihiutaleiden kiinnittymisen ilmaantuvuus oli merkitsevästi korkeampi rhTPO-ryhmässä kuin kontrolliryhmässä päivänä + 60 transplantaation jälkeen (91,7 ± 3,8 % vs. 74,5 ± 5,8 %, p = 0,041) ja verihiutaleiden siirtojen määrä + 14 p - vuorokauden aikana. + 60d väheni merkittävästi (4 ± 5 ​​vs. 7 ± 9, p = 0,018), mikä viittaa siihen, että trombopoieesilääkkeiden rutiinikäyttö transplantaation jälkeen voi tehokkaasti edistää verihiutaleiden kiinnittymistä ja vähentää verihiutaleidensiirtohoidon tarvetta, joka on turvallinen ja tehokas hoito. . Muiden TPO-reseptoriagonistien on raportoitu olevan tehokkaita trombosytopenian hoidossa hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen, mutta optimaalisesta ajoituksesta ja annoksesta ei ole yksimielisyyttä. Elinsiirtoteknologian jatkuvan kehityksen myötä Kiinassa HSCT:n indikaatioita on laajennettu entisestään, tapausten määrä on jatkanut kasvuaan ja kliinistä näyttöä tarvitaan lisää.

Hetrombopag on uuden sukupolven oraalinen pienimolekyylinen ei-peptidi-TPO-RA, jonka on itsenäisesti kehittänyt Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Kesäkuussa 2021 NMPA hyväksyi sen aikuisten kroonisten ITP-potilaiden hoitoon, jotka eivät reagoineet hyvin glukokortikoidi-, immunoglobuliini- ja muihin hoitoihin, sekä aikuisten SAA-potilaiden, jotka eivät reagoineet hyvin immunosuppressiiviseen hoitoon. Farmakologiset tutkimukset proteiinitasolla osoittivat, että eri signaaliproteiinien fosforylaatio oli merkittävästi voimakkaampaa samalla annoksella kuin eltrombopagin. Verrattuna rhTPO:han sillä on kestävämpi ja vakaampi vaikutus alavirran signaalien fosforylaatiotasoon. Hetrombopagin kliiniseen käyttöön hematopoieettisissa kantasolusiirroissa on suuri potentiaali, mutta hetrombopagin tehoa ja turvallisuutta verihiutaleiden kiinnittymisen edistämisessä siirron jälkeen on edelleen tarkistettava.

Näin ollen tämä tutkijan aloittama, prospektiivinen, monikeskus, avoin, satunnaistettu, kontrolloitu kliininen tutkimus on suunniteltu arvioimaan hetrombopagin kliinistä tehoa ja turvallisuutta verihiutaleiden kiinnittymisen edistämisessä allo-HSCT:n jälkeen potilailla, joilla on hematologinen sairaus.

Allekirjoitettuaan tietoisen suostumuslomakkeen potilaat siirtyvät seulontajaksolle (enintään 14 päivää), ja pätevät potilaat valitaan satunnaisesti koeryhmään ja kontrolliryhmään suhteessa 1:1.

Koeryhmä: Hematopoieettisten kantasolujen uudelleeninfuusion jälkeen potilaat alkavat ottaa hetrombopagia suun kautta 7,5 mg/d, kunnes potilaat saavuttavat täydellisen verihiutaleiden vasteen (CR, verihiutaleiden määrä ≥ 50 × 10^9/l 3 peräkkäisenä päivänä ilman verihiutaleiden siirtoa 7 peräkkäiset päivät). Hoito lopetetaan, kun potilas hyväksyy 21 peräkkäisen hoidon vuorokauden tai saavuttaa keskeytyskriteerit.

Kontrolliryhmä: Hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen potilaita vain tarkkaillaan ja hoitojakson aikainen tarkkailu lopetetaan 30 päivän kuluttua.

Potilaat jatkavat seurantajakson (+ 100 päivää elinsiirron jälkeen) ja eloonjäämisseurantajakson (1 vuosi transplantaation jälkeen) siirtymistä hoitojakson päätyttyä.