Hetrombopag voor de verbetering van bloedplaatjestransplantatie na allogene hematopoëtische stamceltransplantatie

Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HSCT) is een effectieve behandeling voor veel hematologische aandoeningen. Trombocytopenie is een veel voorkomende complicatie van allo-HSCT. De incidentie varieerde van 5% tot 37%. Om de transplantatie van donorstamcellen te bevorderen en de incidentie van graft-versus-host-ziekte (GVHD) en het opnieuw optreden van de ziekte te verminderen, worden gewoonlijk vóór de operatie hooggedoseerde chemotherapie, radiotherapie en andere voorbehandelingsschema's gebruikt om immuuntolerantie op te wekken en tumorcellen te elimineren. de grootste mate. Tegelijkertijd bevond het beenmerg van de ontvanger zich in een "lege" toestand voordat de stamceltransplantatie van de donor plaatsvond. Op dat moment was de hematopoëtische functie van het beenmerg ernstig geremd en was het aantal bloedcellen erg laag. Over het algemeen was het aantal bloedplaatjes minder dan 20 × 10^9/L binnen 13-54 dagen. Patiënten bij wie de tijd tot herstel van bloedplaatjes ≥ 50 × 10^9/L langer was dan 60 dagen hadden een significante toename van het transplantatiegerelateerde sterftecijfer en een significante afname van de overleving op de lange termijn. Daarom is het erg belangrijk om trombocytopenie na hematopoëtische stamceltransplantatie te voorkomen en te behandelen.

Tot op heden is er geen standaardbehandeling voorgesteld voor trombocytopenie na allo-HSCT. Om bloedingen te voorkomen, hebben patiënten vaak langdurig meerdere bloedplaatjestransfusies nodig, wat de economische last verhoogt, en bloedplaatjestransfusie kan ook leiden tot veel bijwerkingen, zoals anafylactische shock, acuut longletsel, hartfalen, virale infectie, enz. . Sommige patiënten kunnen ook een ineffectieve bloedplaatjestransfusie hebben. Bovendien verbruikt langdurige bloedtransfusie veel ziekenhuismiddelen en -kosten, en vermindert het de kwaliteit van leven van patiënten. De 2021-editie van de Chinese consensus van deskundigen over de behandeling van hemorragische complicaties na hematopoëtische stamceltransplantatie suggereert dat patiënten met trombocytopenie na transplantatie de inducerende factoren actief moeten beheersen. Naast bloedplaatjestransfusie kan recombinant humaan trombopoëtine (rhTPO) 300 E/kg/d subcutane injectie worden gebruikt en kunnen ook TPO-receptoragonisten worden geprobeerd. Het aantal bloedplaatjes > 50 × 109/L1 bleef behouden.

Trombopoëtine (TPO) is het belangrijkste cytokine dat de aanmaak van bloedplaatjes bij de mens bevordert. TPO bevordert de productie van bloedplaatjes door zich te binden aan de TPO-receptor (TPO-R) op het celoppervlak. TPO-receptoragonist (TPO-RA) activeert de stroomafwaartse STAT/MAPK-signaalroute door de TPO-receptor te binden en te activeren, wat de productie van bloedplaatjes effectief stimuleert, het aantal bloedplaatjes verhoogt en het optreden van bloedingen vermindert. Momenteel omvat TPO-RA in klinische toepassing recombinant humaan trombopoëtine (rhTPO), peptide TPO-RA (Romiplostim), niet-peptide TPO RA (Hetrombopag, Eltrombopag, Avatrombopag, enz.), dat veel wordt gebruikt bij verschillende trombocytopenie, waaronder primaire immuuntrombocytopenie (ITP). Aplastische anemie (AA), door chemotherapie geïnduceerde trombocytopenie (CIT) en perioperatieve trombocytopenie bij patiënten met leveraandoeningen hebben een goede werkzaamheid en veiligheid. Han et al. voerde een prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studie uit om de rol van rhTPO bij het bevorderen van bloedplaatjesimplantatie na haplo-HSCT te onderzoeken. De rhTPO-groep kreeg rhTPO 15000E eenmaal per dag subcutaan toegediend vanaf de eerste dag na transplantatie. Stop de behandeling wanneer het aantal bloedplaatjes langer dan 3 dagen ≥ 50 × 109/l is; De incidentie van bloedplaatjesimplantatie was significant hoger in de rhTPO-groep dan in de controlegroep op dag +60 na transplantatie (91,7 ± 3,8% vs. 74,5 ± 5,8%, p = 0,041), en het aantal bloedplaatjestransfusies gedurende +14 dagen tot + 60d was significant verminderd (4 ± 5 ​​vs. 7 ± 9, p = 0,018), wat suggereert dat routinematig gebruik van trombopoëse-geneesmiddelen na transplantatie de transplantatie van bloedplaatjes effectief kan bevorderen en de behoefte aan bloedplaatjestransfusietherapie, wat een veilige en effectieve behandeling is, kan verminderen . Van andere TPO-receptoragonisten is gemeld dat ze effectief zijn bij de behandeling van trombocytopenie na hematopoëtische stamceltransplantatie, maar er bestaat geen consensus over de optimale timing en dosering. Met de voortdurende vooruitgang van de transplantatietechnologie in China zijn de indicaties van HSCT verder uitgebreid, is het aantal gevallen blijven groeien en is er meer klinisch bewijs nodig.

Hetrombopag is een nieuwe generatie van orale kleine moleculen niet-peptide TPO-RA, onafhankelijk ontwikkeld door Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. In juni 2021 werd het door de NMPA goedgekeurd voor de behandeling van volwassen chronische ITP-patiënten die niet goed reageerden op glucocorticoïden, immunoglobuline en andere behandelingen, evenals volwassen SAA-patiënten die niet goed reageerden op immunosuppressieve therapie. Farmacologische studies op eiwitniveau toonden aan dat de fosforylering van verschillende signaaleiwitten significant sterker was bij dezelfde dosis dan die van eltrombopag. In vergelijking met rhTPO heeft het een duurzamer en stabieler effect op het fosforyleringsniveau van stroomafwaartse signalen. Er is een groot potentieel voor de klinische toepassing van hetrombopag bij hematopoëtische stamceltransplantatie, maar de werkzaamheid en veiligheid van hetrombopag bij het bevorderen van bloedplaatjestransplantatie na transplantatie moeten verder worden geverifieerd.

Daarom is dit door de onderzoeker geïnitieerde, prospectieve, multicenter, open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoek opgezet om de klinische werkzaamheid en veiligheid van hetrombopag te evalueren voor het bevorderen van bloedplaatjestransplantatie na allo-HSCT bij patiënten met hematologische aandoeningen.

Na ondertekening van het toestemmingsformulier gaan de patiënten de screeningperiode in (maximaal 14 dagen) en worden de gekwalificeerde patiënten willekeurig geselecteerd in de experimentele groep en de controlegroep in een verhouding van 1:1.

Experimentele groep: Na reïnfusie van hematopoëtische stamcellen beginnen de patiënten hemtrombopag oraal in te nemen 7,5 mg/d, totdat de patiënten een volledige bloedplaatjesrespons bereiken (CR, aantal bloedplaatjes ≥ 50×10^9/L gedurende 3 opeenvolgende dagen zonder bloedplaatjestransfusies gedurende 7 opeenvolgende dagen). De behandeling stopt wanneer patiënten 21 opeenvolgende dagen behandeling accepteren of de stopzettingscriteria bereiken.

Controlegroep: Na hematopoëtische stamceltransfusie worden de patiënten alleen geobserveerd en wordt de observatie tijdens de behandelingsperiode na 30 dagen beëindigd.

Na het einde van de behandelingsperiode blijven patiënten de follow-upperiode (+100 dagen na transplantatie) en de overlevingsperiode (1 jaar na transplantatie) ingaan.