Hetrombopag para o aprimoramento do enxerto de plaquetas após transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas

O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (alo-HSCT) é um tratamento eficaz para muitas doenças hematológicas. A trombocitopenia é uma complicação comum do alo-HSCT. A incidência variou de 5% a 37%. A fim de promover o transplante de células-tronco de doadores e reduzir a incidência de doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) e recorrência da doença, quimioterapia de alta dose, radioterapia e outros esquemas de pré-tratamento são geralmente usados ​​antes da operação para induzir tolerância imunológica e eliminar células tumorais para a maior extensão. Ao mesmo tempo, a medula óssea do receptor estava em um estado "vazio" antes do enxerto de células-tronco do doador. Neste momento, a função hematopoiética da medula óssea foi severamente inibida e a contagem de células sanguíneas foi muito baixa. Geralmente, a contagem de plaquetas era inferior a 20 × 10^9/L em 13-54 dias. Os pacientes cujo tempo de recuperação plaquetária ≥ 50 × 10^9/L foi superior a 60 dias tiveram um aumento significativo na taxa de mortalidade relacionada ao transplante e uma diminuição significativa na sobrevida em longo prazo. Portanto, é muito importante prevenir e tratar a trombocitopenia após o transplante de células-tronco hematopoiéticas.

Até o momento, nenhum tratamento padrão foi proposto para trombocitopenia após alo-HSCT. A fim de prevenir o sangramento, os pacientes geralmente precisam de múltiplas transfusões de plaquetas por um longo período de tempo, o que aumenta o ônus econômico, e a transfusão de plaquetas também pode levar a muitas reações adversas, como choque anafilático, lesão pulmonar aguda, insuficiência cardíaca, infecção viral, etc. . Alguns pacientes também podem ter transfusão de plaquetas ineficaz. Além disso, a transfusão sanguínea prolongada consome muitos recursos e custos hospitalares, além de reduzir a qualidade de vida dos pacientes. A edição de 2021 do Consenso de Especialistas Chineses sobre o Manejo de Complicações Hemorrágicas após Transplante de Células Tronco Hematopoiéticas sugere que pacientes com trombocitopenia após transplante devem controlar ativamente os fatores indutores. Além da transfusão de plaquetas, trombopoietina humana recombinante (rhTPO) 300 U/kg/dia pode ser usada para injeção subcutânea, e agonistas do receptor de TPO também podem ser tentados. Contagens de plaquetas > 50 × 109/L1 foram mantidas.

A trombopoietina (TPO) é a citocina mais importante que promove a produção de plaquetas em humanos. TPO promove a produção de plaquetas ligando-se ao receptor de TPO (TPO-R) na superfície celular. O agonista do receptor TPO (TPO-RA) ativa a via de sinalização STAT/MAPK a jusante ligando e ativando o receptor TPO, que estimula efetivamente a produção de plaquetas, aumenta a contagem de plaquetas e reduz a ocorrência de eventos hemorrágicos. Atualmente, TPO-RA em aplicação clínica inclui trombopoietina humana recombinante (rhTPO), peptídeo TPO-RA (Romiplostim), não peptídeo TPO RA (Hetrombopag, Eltrombopag, Avatrombopag, etc.), que é amplamente utilizado em várias trombocitopenias, incluindo trombocitopenia imune primária (PTI). Anemia aplástica (AA), trombocitopenia induzida por quimioterapia (CIT) e trombocitopenia perioperatória em pacientes com doenças hepáticas apresentam boa eficácia e segurança. Han et ai. conduziram um estudo prospectivo randomizado controlado para explorar o papel da rhTPO na promoção do enxerto de plaquetas após o haplo-HSCT. O grupo rhTPO recebeu rhTPO 15000U por via subcutânea uma vez ao dia desde o primeiro dia após o transplante. Descontinuar quando contagem de plaquetas ≥ 50 × 109/L por mais de 3 dias; A incidência de enxerto de plaquetas foi significativamente maior no grupo rhTPO do que no grupo controle no dia + 60 após o transplante (91,7 ± 3,8% vs. 74,5 ± 5,8%, p = 0,041), e o número de transfusões de plaquetas durante + 14d a + 60d foi significativamente reduzido (4 ± 5 ​​vs. 7 ± 9, p = 0,018), sugerindo que o uso rotineiro de drogas trombopoiéticas após o transplante pode efetivamente promover o enxerto de plaquetas e reduzir a necessidade de terapia de transfusão de plaquetas, que é um tratamento seguro e eficaz . Relatou-se que outros agonistas do receptor de TPO são eficazes no tratamento da trombocitopenia após o transplante de células-tronco hematopoiéticas, mas não há consenso sobre o momento e a dosagem ideais. Com o progresso contínuo da tecnologia de transplante na China, as indicações do TCTH foram ampliadas, o número de casos continuou a crescer e mais evidências clínicas são necessárias.

Hetrombopag é uma nova geração de TPO-RA não peptídico oral de pequena molécula desenvolvido independentemente pela Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Em junho de 2021, foi aprovado pelo NMPA para o tratamento de pacientes adultos com PTI crônica que não responderam bem a glicocorticoides, imunoglobulinas e outros tratamentos, bem como pacientes adultos com SAA que não responderam bem à terapia imunossupressora. Estudos farmacológicos ao nível da proteína mostraram que a fosforilação de várias proteínas de sinalização foi significativamente mais forte na mesma dose do que a do eltrombopag. Comparado com rhTPO, tem um efeito mais duradouro e estável no nível de fosforilação dos sinais a jusante. Existe um grande potencial para a aplicação clínica do hetrombopag no transplante de células-tronco hematopoiéticas, mas a eficácia e a segurança do hetrombopag na promoção do enxerto de plaquetas após o transplante precisam ser verificadas.

Assim, este estudo clínico prospectivo, multicêntrico, aberto, randomizado e controlado, iniciado pelo investigador, foi concebido para avaliar a eficácia clínica e a segurança do hetrombopag para promover o enxerto de plaquetas após o alo-HSCT em pacientes com doença hematológica.

Após a assinatura do termo de consentimento informado, os pacientes entrarão no período de triagem (até 14 dias), e os pacientes qualificados serão selecionados aleatoriamente para o grupo experimental e o grupo controle de acordo com a proporção de 1:1.

Grupo experimental: Após a reinfusão de células-tronco hematopoiéticas, os pacientes passam a receber hetrombopag via oral 7,5mg/d, até atingirem resposta plaquetária completa (RC, contagem de plaquetas ≥ 50×10^9/L por 3 dias consecutivos sem transfusões de plaquetas por 7 dias consecutivos). O tratamento será interrompido quando os pacientes aceitarem 21 dias consecutivos de tratamento ou atingirem os critérios de descontinuação.

Grupo controle: Após a transfusão de células-tronco hematopoiéticas, os pacientes serão apenas observados, e a observação durante o período de tratamento será encerrada após 30 dias.

Os pacientes continuarão a entrar no período de acompanhamento (+ 100 dias após o transplante) e no período de acompanhamento de sobrevivência (1 ano após o transplante) após o término do período de tratamento.