Hetrombopag til forbedring af trombocyttransplantation efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation

Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (allo-HSCT) er en effektiv behandling af mange hæmatologiske sygdomme. Trombocytopeni er en almindelig komplikation af allo-HSCT. Incidensen varierede fra 5 % til 37 %. For at fremme transplantationen af ​​donorstamceller og reducere forekomsten af ​​graft versus host sygdom (GVHD) og sygdomsgentagelse, anvendes højdosis kemoterapi, strålebehandling og andre forbehandlingsordninger normalt før operation for at inducere immuntolerance og eliminere tumorceller til det største omfang. Samtidig var modtagerens knoglemarv i en "tom" tilstand før donorens stamcelletransplantation. På dette tidspunkt var den hæmatopoietiske funktion af knoglemarven alvorligt hæmmet, og blodcelletallet var meget lavt. Generelt var blodpladetallet mindre end 20 × 10^9/L inden for 13-54 dage. Patienter, hvis tid til blodpladegendannelse ≥ 50 × 10^9/L var mere end 60 dage, havde en signifikant stigning i transplantationsrelateret dødelighed og et signifikant fald i langtidsoverlevelse. Derfor er det meget vigtigt at forebygge og behandle trombocytopeni efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Til dato er der ikke foreslået nogen standardbehandling for trombocytopeni efter allo-HSCT. For at forhindre blødning har patienter ofte brug for flere blodpladetransfusioner i lang tid, hvilket øger den økonomiske byrde, og blodpladetransfusion kan også føre til mange bivirkninger, såsom anafylaktisk shock, akut lungeskade, hjertesvigt, virusinfektion osv. . Nogle patienter kan også have ineffektiv blodpladetransfusion. Derudover tærer langvarig blodtransfusion mange hospitalsressourcer og -omkostninger og reducerer patienternes livskvalitet. 2021-udgaven af ​​den kinesiske ekspertkonsensus om håndtering af hæmoragiske komplikationer efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation foreslår, at patienter med trombocytopeni efter transplantation aktivt bør kontrollere de inducerende faktorer. Ud over blodpladetransfusion kan rekombinant human trombopoietin (rhTPO) 300 U/kg/d subkutan injektion anvendes, og TPO-receptoragonister kan også prøves. Blodpladetal > 50 x 109/L1 blev opretholdt.

Trombopoietin (TPO) er det vigtigste cytokin, der fremmer blodpladeproduktion hos mennesker. TPO fremmer blodpladeproduktion ved at binde sig til TPO-receptoren (TPO-R) på celleoverfladen. TPO-receptoragonist (TPO-RA) aktiverer nedstrøms STAT/MAPK-signalvejen ved at binde og aktivere TPO-receptoren, som effektivt stimulerer blodpladeproduktion, øger trombocyttallet og reducerer forekomsten af ​​blødningshændelser. På nuværende tidspunkt omfatter TPO-RA i klinisk anvendelse rekombinant humant trombopoietin (rhTPO), peptid TPO-RA (Romiplostim), ikke-peptid TPO RA (Hetrombopag, Eltrombopag, Avatrombopag, etc.), som er meget udbredt ved forskellige trombocytopeni, bl.a. primær immun trombocytopeni (ITP). Aplastisk anæmi (AA), kemoterapi-induceret trombocytopeni (CIT) og perioperativ trombocytopeni hos patienter med leversygdomme har god effekt og sikkerhed. Han et al. udførte en prospektiv randomiseret kontrolleret undersøgelse for at udforske rhTPO's rolle i at fremme trombocyttransplantation efter haplo-HSCT. rhTPO-gruppen fik rhTPO 15000U subkutant én gang dagligt fra den første dag efter transplantationen. Afbryd, når trombocyttallet er ≥ 50 × 109/L i mere end 3 dage; Hyppigheden af ​​trombocyttransplantation var signifikant højere i rhTPO-gruppen end i kontrolgruppen på dag + 60 efter transplantation (91,7 ± 3,8 % vs. 74,5 ± 5,8 %, p = 0,041), og antallet af blodpladetransfusioner i løbet af + 14d til + 60d blev signifikant reduceret (4 ± 5 ​​vs. 7 ± 9, p = 0,018), hvilket tyder på, at rutinemæssig brug af trombopoiese-lægemidler efter transplantation effektivt kan fremme trombocyttransplantation og reducere behovet for blodpladetransfusionsterapi, som er en sikker og effektiv behandling . Andre TPO-receptoragonister er blevet rapporteret at være effektive i behandlingen af ​​trombocytopeni efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation, men der er ingen konsensus om den optimale timing og dosering. Med de fortsatte fremskridt inden for transplantationsteknologi i Kina er indikationerne af HSCT blevet yderligere udvidet, antallet af tilfælde er fortsat med at vokse, og der er behov for mere klinisk dokumentation.

Hetrombopag er en ny generation af orale småmolekyler ikke-peptid TPO-RA uafhængigt udviklet af Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. I juni 2021 blev det godkendt af NMPA til behandling af voksne kroniske ITP-patienter, som ikke reagerede godt på glukokortikoid, immunglobulin og andre behandlinger, samt voksne SAA-patienter, der ikke reagerede godt på immunsuppressiv behandling. Farmakologiske undersøgelser på proteinniveau viste, at phosphoryleringen af ​​forskellige signalproteiner var signifikant stærkere ved samme dosis end eltrombopags. Sammenlignet med rhTPO har det en mere varig og stabil effekt på phosphoryleringsniveauet af downstream-signaler. Der er et stort potentiale for den kliniske anvendelse af hetrombopag i hæmatopoietisk stamcelletransplantation, men effektiviteten og sikkerheden af ​​hetrombopag til at fremme trombocyttransplantation efter transplantation skal verificeres yderligere.

Således er dette investigator-initierede, prospektive, multicenter, open-label, randomiserede, kontrollerede kliniske studie designet til at evaluere den kliniske effektivitet og sikkerhed af hetrombopag til at fremme trombocyttransplantation efter allo-HSCT hos patienter med hæmatologisk sygdom.

Efter at have underskrevet samtykkeerklæringen vil patienterne gå ind i screeningsperioden (op til 14 dage), og de kvalificerede patienter vil blive tilfældigt udvalgt i forsøgsgruppen og kontrolgruppen i forhold til forholdet 1:1.

Eksperimentel gruppe: Efter hæmatopoietisk stamcelle reinfusion begynder patienterne at tage hetrombopag oralt 7,5 mg/d, indtil patienterne opnår fuldstændig blodpladerespons (CR, trombocyttal ≥ 50×10^9/L i 3 på hinanden følgende dage uden blodpladetransfusioner i 7 dage i træk). Behandlingen stopper, når patienter accepterer 21 på hinanden følgende dages behandling eller når seponeringskriterierne.

Kontrolgruppe: Efter hæmatopoietisk stamcelletransfusion vil patienterne kun blive observeret, og observationen i behandlingsperioden afsluttes efter 30 dage.

Patienter vil fortsætte med at gå ind i opfølgningsperioden (+ 100 dage efter transplantation) og overlevelsesopfølgningsperioden (1 år efter transplantation) efter afslutningen af ​​behandlingsperioden.