Hetrombopag para la mejora del injerto de plaquetas después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas

El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-TPH) es un tratamiento eficaz para muchas enfermedades hematológicas. La trombocitopenia es una complicación frecuente del alo-HSCT. La incidencia osciló entre el 5% y el 37%. Con el fin de promover el trasplante de células madre de donantes y reducir la incidencia de la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) y la recurrencia de la enfermedad, la quimioterapia de dosis alta, la radioterapia y otros esquemas de pretratamiento generalmente se usan antes de la operación para inducir la tolerancia inmunológica y eliminar las células tumorales para la mayor medida. Al mismo tiempo, la médula ósea del receptor estaba en un estado "vacío" antes del injerto de células madre del donante. En ese momento, la función hematopoyética de la médula ósea estaba gravemente inhibida y el recuento de células sanguíneas era muy bajo. En general, el recuento de plaquetas fue inferior a 20 × 10^9/L en un plazo de 13 a 54 días. Los pacientes cuyo tiempo de recuperación de plaquetas ≥ 50 × 10^9/L fue superior a 60 días tuvieron un aumento significativo en la tasa de mortalidad relacionada con el trasplante y una disminución significativa en la supervivencia a largo plazo. Por lo tanto, es muy importante prevenir y tratar la trombocitopenia después del trasplante de células madre hematopoyéticas.

Hasta la fecha, no se ha propuesto un tratamiento estándar para la trombocitopenia después del alo-HSCT. Para prevenir el sangrado, los pacientes a menudo necesitan múltiples transfusiones de plaquetas durante mucho tiempo, lo que aumenta la carga económica, y la transfusión de plaquetas también puede provocar muchas reacciones adversas, como shock anafiláctico, lesión pulmonar aguda, insuficiencia cardíaca, infección viral, etc. . Algunos pacientes también pueden tener una transfusión de plaquetas ineficaz. Además, la transfusión de sangre prolongada consume muchos recursos y costos hospitalarios y reduce la calidad de vida de los pacientes. La edición de 2021 del Consenso de expertos chinos sobre el manejo de las complicaciones hemorrágicas después del trasplante de células madre hematopoyéticas sugiere que los pacientes con trombocitopenia después del trasplante deben controlar activamente los factores inductores. Además de la transfusión de plaquetas, se puede utilizar la inyección subcutánea de 300 U/kg/d de trombopoyetina humana recombinante (rhTPO) y también se pueden probar los agonistas del receptor de TPO. Se mantuvieron recuentos de plaquetas > 50 × 109/L1.

La trombopoyetina (TPO) es la citoquina más importante que promueve la producción de plaquetas en humanos. La TPO promueve la producción de plaquetas al unirse al receptor de TPO (TPO-R) en la superficie celular. El agonista del receptor de TPO (TPO-RA) activa la vía de señalización STAT/MAPK aguas abajo al unirse y activar el receptor de TPO, lo que estimula eficazmente la producción de plaquetas, aumenta el recuento de plaquetas y reduce la aparición de eventos hemorrágicos. En la actualidad, los AR-TPO en aplicación clínica incluyen la trombopoyetina humana recombinante (rhTPO), los AR-TPO peptídicos (romiplostim), los AR-TPO no peptídicos (Hetrombopag, Eltrombopag, Avatrombopag, etc.), que se utilizan ampliamente en diversas trombocitopenias, entre ellas trombocitopenia inmune primaria (PTI). La anemia aplásica (AA), la trombocitopenia inducida por quimioterapia (CIT) y la trombocitopenia perioperatoria en pacientes con enfermedades hepáticas tienen buena eficacia y seguridad. Han et al. realizó un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado para explorar el papel de la rhTPO en la promoción del injerto de plaquetas después del haplo-HSCT. El grupo de rhTPO recibió rhTPO 15000U por vía subcutánea una vez al día desde el primer día después del trasplante. Suspender cuando el recuento de plaquetas sea ≥ 50 × 109/L durante más de 3 días; La incidencia de injerto de plaquetas fue significativamente mayor en el grupo de rhTPO que en el grupo de control el día + 60 después del trasplante (91,7 ± 3,8 % frente a 74,5 ± 5,8 %, p = 0,041), y el número de transfusiones de plaquetas durante + 14 días a + 60d se redujo significativamente (4 ± 5 ​​vs. 7 ± 9, p = 0,018), lo que sugiere que el uso rutinario de medicamentos de trombopoyesis después del trasplante puede promover de manera efectiva el injerto de plaquetas y reducir la necesidad de terapia de transfusión de plaquetas, que es un tratamiento seguro y eficaz . Se ha informado que otros agonistas del receptor de TPO son efectivos en el tratamiento de la trombocitopenia después del trasplante de células madre hematopoyéticas, pero no hay consenso sobre el momento y la dosis óptimos. Con el progreso continuo de la tecnología de trasplantes en China, las indicaciones de HSCT se han ampliado aún más, el número de casos ha seguido creciendo y se necesita más evidencia clínica.

Hetrombopag es una nueva generación de TPO-RA oral no peptídico de molécula pequeña desarrollado de forma independiente por Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. En junio de 2021, la NMPA lo aprobó para el tratamiento de pacientes adultos con PTI crónica que no respondieron bien a los glucocorticoides, inmunoglobulinas y otros tratamientos, así como a pacientes adultos con SAA que no respondieron bien a la terapia inmunosupresora. Los estudios farmacológicos a nivel de proteínas mostraron que la fosforilación de varias proteínas de señalización fue significativamente más fuerte a la misma dosis que la de eltrombopag. En comparación con la rhTPO, tiene un efecto más duradero y estable en el nivel de fosforilación de las señales posteriores. Existe un gran potencial para la aplicación clínica de hetrombopag en el trasplante de células madre hematopoyéticas, pero la eficacia y seguridad de hetrombopag para promover el injerto de plaquetas después del trasplante deben verificarse más.

Por lo tanto, este estudio clínico controlado, aleatorizado, prospectivo, multicéntrico, abierto e iniciado por el investigador está diseñado para evaluar la eficacia clínica y la seguridad de hetrombopag para promover el injerto de plaquetas después de alo-HSCT en pacientes con enfermedad hematológica.

Después de firmar el formulario de consentimiento informado, los pacientes entrarán en el período de selección (hasta 14 días), y los pacientes calificados serán seleccionados al azar en el grupo experimental y el grupo de control de acuerdo con la proporción de 1:1.

Grupo experimental: Después de la reinfusión de células madre hematopoyéticas, los pacientes comienzan a tomar hetrombopag por vía oral 7,5 mg/d, hasta que los pacientes alcanzan una respuesta plaquetaria completa (RC, recuento de plaquetas ≥ 50×10^9/L durante 3 días consecutivos sin transfusiones de plaquetas durante 7 días consecutivos). El tratamiento se detendrá cuando los pacientes acepten 21 días consecutivos de tratamiento o alcancen los criterios de suspensión.

Grupo de control: después de la transfusión de células madre hematopoyéticas, los pacientes solo serán observados y la observación durante el período de tratamiento finalizará después de 30 días.

Los pacientes seguirán entrando en el período de seguimiento (+ 100 días después del trasplante) y el período de seguimiento de supervivencia (1 año después del trasplante) después de finalizar el período de tratamiento.