Hetrombopag zur Verbesserung der Thrombozytentransplantation nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT) ist eine wirksame Behandlung für viele hämatologische Erkrankungen. Thrombozytopenie ist eine häufige Komplikation der allo-HSCT. Die Inzidenz lag zwischen 5 % und 37 %. Um die Transplantation von Spenderstammzellen zu fördern und das Auftreten von Graft-versus-Host-Disease (GVHD) und Krankheitsrezidiven zu reduzieren, werden üblicherweise vor der Operation Hochdosis-Chemotherapie, Strahlentherapie und andere Vorbehandlungsschemata eingesetzt, um eine Immuntoleranz zu induzieren und Tumorzellen zu eliminieren das größte Ausmaß. Gleichzeitig befand sich das Knochenmark des Empfängers vor der Transplantation der Stammzellen des Spenders in einem „leeren“ Zustand. Zu diesem Zeitpunkt war die hämatopoetische Funktion des Knochenmarks stark gehemmt und die Anzahl der Blutzellen sehr niedrig. Im Allgemeinen betrug die Thrombozytenzahl innerhalb von 13–54 Tagen weniger als 20 × 10^9/L. Patienten, deren Zeit bis zur Thrombozytenerholung ≥ 50 × 10^9/l länger als 60 Tage war, hatten einen signifikanten Anstieg der transplantationsbedingten Sterblichkeitsrate und eine signifikante Abnahme des Langzeitüberlebens. Daher ist es sehr wichtig, eine Thrombozytopenie nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation zu verhindern und zu behandeln.

Bis heute wurde keine Standardbehandlung für Thrombozytopenie nach allo-HSCT vorgeschlagen. Um Blutungen vorzubeugen, benötigen Patienten häufig mehrere Thrombozytentransfusionen über einen langen Zeitraum, was die wirtschaftliche Belastung erhöht, und eine Thrombozytentransfusion kann auch zu vielen Nebenwirkungen führen, wie z. B. anaphylaktischer Schock, akute Lungenverletzung, Herzinsuffizienz, Virusinfektion usw . Bei manchen Patienten kann es auch zu einer unwirksamen Thrombozytentransfusion kommen. Darüber hinaus verbraucht eine verlängerte Bluttransfusion viele Krankenhausressourcen und -kosten und verringert die Lebensqualität der Patienten. Die Ausgabe 2021 des Chinese Expert Consensus on the Management of Hemorrhagic Complications after Hematopoetic Stem Cell Transplantation legt nahe, dass Patienten mit Thrombozytopenie nach der Transplantation die auslösenden Faktoren aktiv kontrollieren sollten. Zusätzlich zur Thrombozytentransfusion kann rekombinantes humanes Thrombopoietin (rhTPO) 300 E/kg/Tag subkutan injiziert werden, und es können auch TPO-Rezeptoragonisten versucht werden. Thrombozytenzahlen > 50 × 109/L1 wurden beibehalten.

Thrombopoietin (TPO) ist das wichtigste Zytokin, das die Blutplättchenproduktion beim Menschen fördert. TPO fördert die Blutplättchenproduktion durch Bindung an den TPO-Rezeptor (TPO-R) auf der Zelloberfläche. Der TPO-Rezeptoragonist (TPO-RA) aktiviert den nachgeschalteten STAT/MAPK-Signalweg, indem er den TPO-Rezeptor bindet und aktiviert, der die Thrombozytenproduktion effektiv stimuliert, die Thrombozytenzahl erhöht und das Auftreten von Blutungsereignissen reduziert. Derzeit umfasst TPO-RA in der klinischen Anwendung rekombinantes menschliches Thrombopoietin (rhTPO), Peptid-TPO-RA (Romiplostim), Nicht-Peptid-TPO-RA (Hetrombopag, Eltrombopag, Avatrombopag usw.), das bei verschiedenen Thrombozytopenien weit verbreitet ist, einschließlich primäre Immunthrombozytopenie (ITP). Aplastische Anämie (AA), Chemotherapie-induzierte Thrombozytopenie (CIT) und perioperative Thrombozytopenie bei Patienten mit Lebererkrankungen haben eine gute Wirksamkeit und Sicherheit. Hanet al. führten eine prospektive randomisierte kontrollierte Studie durch, um die Rolle von rhTPO bei der Förderung der Thrombozytentransplantation nach Haplo-HSCT zu untersuchen. Der rhTPO-Gruppe wurde rhTPO 15.000 U subkutan einmal täglich ab dem ersten Tag nach der Transplantation verabreicht. Absetzen, wenn die Thrombozytenzahl ≥ 50 × 109/l für mehr als 3 Tage beträgt; Die Inzidenz der Blutplättchentransplantation war in der rhTPO-Gruppe signifikant höher als in der Kontrollgruppe am Tag + 60 nach der Transplantation (91,7 ± 3,8 % vs. 74,5 ± 5,8 %, p = 0,041) und die Anzahl der Blutplättchentransfusionen während + 14 d bis + 60d war signifikant reduziert (4 ± 5 ​​vs. 7 ± 9, p = 0,018), was darauf hindeutet, dass die routinemäßige Anwendung von Thrombopoese-Medikamenten nach der Transplantation das Thrombozyten-Engraftment effektiv fördern und die Notwendigkeit einer Thrombozyten-Transfusionstherapie reduzieren kann, die eine sichere und wirksame Behandlung darstellt . Von anderen TPO-Rezeptoragonisten wurde berichtet, dass sie bei der Behandlung von Thrombozytopenie nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation wirksam sind, aber es besteht kein Konsens über das optimale Timing und die optimale Dosierung. Mit dem kontinuierlichen Fortschritt der Transplantationstechnologie in China haben sich die Indikationen der HSZT weiter ausgeweitet, die Zahl der Fälle ist weiter gestiegen und es werden mehr klinische Beweise benötigt.

Hetrombopag ist eine neue Generation von oralen niedermolekularen nicht-peptidischen TPO-RA, die unabhängig von Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. entwickelt wurden. Im Juni 2021 wurde es von der NMPA für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer ITP zugelassen, die auf Glukokortikoide, Immunglobuline und andere Behandlungen nicht gut ansprachen, sowie von erwachsenen SAA-Patienten, die auf eine immunsuppressive Therapie nicht gut ansprachen. Pharmakologische Studien auf Proteinebene zeigten, dass die Phosphorylierung verschiedener Signalproteine ​​bei gleicher Dosis signifikant stärker war als die von Eltrombopag. Verglichen mit rhTPO hat es eine nachhaltigere und stabilere Wirkung auf das Phosphorylierungsniveau von Downstream-Signalen. Es besteht ein großes Potenzial für die klinische Anwendung von Hetrombopag bei der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen, aber die Wirksamkeit und Sicherheit von Hetrombopag bei der Förderung der Thrombozytentransplantation nach der Transplantation müssen weiter verifiziert werden.

Daher soll diese von Prüfärzten initiierte, prospektive, multizentrische, unverblindete, randomisierte, kontrollierte klinische Studie die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Hetrombopag zur Förderung der Thrombozytentransplantation nach allo-HSCT bei Patienten mit hämatologischer Erkrankung bewerten.

Nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung treten die Patienten in den Screening-Zeitraum ein (bis zu 14 Tage), und die qualifizierten Patienten werden nach dem Zufallsprinzip in die Versuchsgruppe und die Kontrollgruppe im Verhältnis 1:1 ausgewählt.

Experimentelle Gruppe: Nach der Reinfusion hämatopoetischer Stammzellen beginnen die Patienten mit der oralen Einnahme von 7,5 mg/Tag Hetrombopag, bis die Patienten eine vollständige Thrombozytenreaktion erreichen (CR, Thrombozytenzahl ≥ 50 × 10 ^ 9 / l für 3 aufeinanderfolgende Tage ohne Thrombozytentransfusionen für 7 aufeinanderfolgende Tage). Die Behandlung wird beendet, wenn die Patienten 21 aufeinanderfolgende Behandlungstage akzeptieren oder die Abbruchkriterien erreichen.

Kontrollgruppe: Nach Transfusion hämatopoetischer Stammzellen werden die Patienten nur noch beobachtet, die Beobachtung während des Behandlungszeitraums wird nach 30 Tagen beendet.

Die Patienten werden weiterhin in die Nachbeobachtungszeit (+ 100 Tage nach Transplantation) und die Überlebensnachbeobachtungsphase (1 Jahr nach Transplantation) nach dem Ende der Behandlungsperiode eintreten.