동종 조혈모세포 이식 후 혈소판 생착 증진을 위한 Hetrombopag

동종 조혈 줄기 세포 이식(allo-HSCT)은 많은 혈액 질환에 효과적인 치료법입니다. 혈소판 감소증은 allo-HSCT의 일반적인 합병증입니다. 발병률은 5%에서 37%까지 다양했습니다. 기증자 줄기 세포의 이식을 촉진하고 이식편대숙주병(GVHD) 및 질병 재발을 줄이기 위해 수술 전에 고용량 화학 요법, 방사선 요법 및 기타 전처리 계획을 사용하여 면역 관용을 유도하고 종양 세포를 제거합니다. 가장 큰 정도. 동시에 수혜자의 골수는 기증자의 줄기 세포 생착 전에 "빈" 상태였습니다. 이 때 골수의 조혈 기능이 심하게 억제되고 혈구 수가 매우 적었다. 일반적으로 혈소판 수치는 13-54일 이내에 20 × 10^9/L 미만이었습니다. 혈소판 회복 시간 ≥ 50 × 10^9/L이 60일 이상인 환자는 이식 관련 사망률이 크게 증가하고 장기 생존이 크게 감소했습니다. 따라서 조혈모세포 이식 후 혈소판감소증을 예방하고 치료하는 것이 매우 중요하다.

현재까지 allo-HSCT 후 혈소판 감소증에 대한 표준 치료가 제안되지 않았습니다. 출혈을 예방하기 위해 환자는 장기간에 걸쳐 여러 차례 혈소판 수혈을 받아야 하는 경우가 많아 경제적 부담이 가중되고 혈소판 수혈 역시 아나필락시스 쇼크, 급성 폐손상, 심부전, 바이러스 감염 등 많은 부작용을 유발할 수 있다. . 일부 환자는 비효율적인 혈소판 수혈을 받을 수도 있습니다. 또한 장기간의 수혈은 많은 병원 자원과 비용을 소모하며 환자의 삶의 질을 저하시킨다. 조혈 줄기 세포 이식 후 출혈성 합병증 관리에 관한 중국 전문가 합의 2021년판에서는 이식 후 혈소판 감소증 환자가 유도 인자를 적극적으로 조절해야 한다고 제안합니다. 혈소판 수혈 외에 rhTPO(recombinant human thrombopoietin) 300 U/kg/d 피하 주사를 사용할 수 있으며 TPO 수용체 작용제를 사용해 볼 수도 있습니다. 혈소판 수 > 50 × 109/L1이 유지되었습니다.

트롬보포이에틴(TPO)은 인간에서 혈소판 생산을 촉진하는 가장 중요한 사이토카인입니다. TPO는 세포 표면의 TPO 수용체(TPO-R)에 결합하여 혈소판 생성을 촉진합니다. TPO 수용체 작용제(TPO-RA)는 혈소판 생산을 효과적으로 자극하고 혈소판 수를 증가시키며 출혈 사건의 발생을 감소시키는 TPO 수용체를 결합하고 활성화함으로써 다운스트림 STAT/MAPK 신호 경로를 활성화합니다. 현재 임상 적용 중인 TPO-RA에는 재조합 인간 트롬보포이에틴(rhTPO), 펩타이드 TPO-RA(Romiplostim), 비펩타이드성 TPO RA(Hetrombopag, Eltrombopag, Avatrombopag 등)가 포함되며, 원발성 면역 혈소판 감소증(ITP). 간질환 환자의 재생불량성 빈혈(AA), 화학요법 유발성 혈소판감소증(CIT) 및 수술 전후 혈소판감소증은 효능과 안전성이 우수합니다. Han et al. haplo-HSCT 후 혈소판 생착 촉진에서 rhTPO의 역할을 탐구하기 위해 전향적 무작위 통제 연구를 수행했습니다. rhTPO군은 이식 후 첫날부터 rhTPO 15000U를 1일 1회 피하주사하였다. 3일 이상 혈소판 수가 ≥ 50 × 109/L인 경우 중단하십시오. 혈소판 생착률은 이식 후 +60일째 rhTPO군에서 대조군에 비해 유의하게 높았으며(91.7±3.8% vs. 74.5±5.8%, p=0.041), +14d~ + 60d는 유의하게 감소(4 ± 5 ​​vs. 7 ± 9, p = 0.018)하여 이식 후 혈전 생성 약물의 일상적인 사용이 혈소판 생착을 효과적으로 촉진하고 안전하고 효과적인 치료법인 혈소판 수혈 요법의 필요성을 줄일 수 있음을 시사합니다. . 다른 TPO 수용체 작용제는 조혈모세포 이식 후 혈소판감소증 치료에 효과적인 것으로 보고되었지만 최적의 시기와 용량에 대해서는 합의가 이루어지지 않았습니다. 중국의 이식 기술이 지속적으로 발전함에 따라 조혈모세포이식의 적응증이 더욱 확대되고 사례 수가 지속적으로 증가했으며 더 많은 임상 증거가 필요합니다.

Hetrombopag는 Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd.가 독자적으로 개발한 차세대 경구용 저분자 비펩티드 TPO-RA입니다. 2021년 6월 글루코코르티코이드, 면역글로불린 및 기타 치료에 잘 반응하지 않는 성인 만성 ITP 환자와 면역억제 요법에 잘 반응하지 않는 성인 SAA 환자의 치료를 위해 NMPA의 승인을 받았습니다. 단백질 수준에서의 약리학적 연구는 다양한 신호 단백질의 인산화가 엘트롬보팍보다 동일한 용량에서 훨씬 더 강하다는 것을 보여주었다. rhTPO와 비교하여 다운스트림 신호의 인산화 수준에 더 오래 지속되고 안정적인 효과가 있습니다. hetrombopag의 조혈모세포이식에 대한 임상적 적용 가능성은 크지만 이식 후 혈소판 생착 촉진에 대한 hetrombopag의 효능과 안전성에 대해서는 추가 검증이 필요하다.

따라서, 이 조사자 개시, 전향적, 다기관, 공개, 무작위, 대조 임상 연구는 혈액 질환 환자의 동종 조혈 모세포 이식 후 혈소판 생착을 촉진하기 위한 헤트롬보팍의 임상적 효능 및 안전성을 평가하기 위해 고안되었습니다.

사전 동의서에 서명한 후, 환자는 선별검사 기간(최대 14일)에 들어가고 적격 환자는 1:1의 비율에 따라 무작위로 실험군과 대조군으로 선정됩니다.

실험군: 조혈모세포 재주입 후 hetrombopag 7.5mg/d를 경구투여 시작하여 환자가 완전 혈소판 반응(CR, 혈소판수 ≥ 50×10^9/L, 연속 3일 동안 혈소판 수혈 없이 7일 동안)에 도달할 때까지 연이은 날들). 환자가 연속 21일의 치료를 수락하거나 중단 기준에 도달하면 치료가 중단됩니다.

대조군 : 조혈모세포 수혈 후 환자에 대한 관찰만 실시하며, 치료기간 중 관찰은 30일 이후 종료한다.

환자는 치료 기간 종료 후 추적 기간(이식 후 + 100일) 및 생존 추적 기간(이식 후 1년)에 계속 들어갑니다.