Hetrombopag per il miglioramento dell'attecchimento piastrinico dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche

Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT) è un trattamento efficace per molte malattie ematologiche. La trombocitopenia è una complicanza comune dell'allo-HSCT. L'incidenza variava dal 5% al ​​37%. Al fine di promuovere il trapianto di cellule staminali del donatore e ridurre l'incidenza della malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) e la recidiva della malattia, la chemioterapia ad alte dosi, la radioterapia e altri schemi di pretrattamento vengono solitamente utilizzati prima dell'intervento per indurre la tolleranza immunitaria ed eliminare le cellule tumorali per la massima misura. Allo stesso tempo, il midollo osseo del ricevente era in uno stato "vuoto" prima dell'attecchimento delle cellule staminali del donatore. In questo momento, la funzione ematopoietica del midollo osseo era gravemente inibita e la conta delle cellule del sangue era molto bassa. Generalmente, la conta piastrinica era inferiore a 20 × 10^9/L entro 13-54 giorni. I pazienti il ​​cui tempo al recupero piastrinico ≥ 50 × 10^9/L era superiore a 60 giorni hanno avuto un aumento significativo del tasso di mortalità correlato al trapianto e una diminuzione significativa della sopravvivenza a lungo termine. Pertanto, è molto importante prevenire e curare la trombocitopenia dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Ad oggi, non è stato proposto alcun trattamento standard per la trombocitopenia dopo allo-HSCT. Al fine di prevenire il sanguinamento, i pazienti spesso necessitano di trasfusioni multiple di piastrine per lungo tempo, il che aumenta l'onere economico e la trasfusione di piastrine può anche portare a molte reazioni avverse, come shock anafilattico, danno polmonare acuto, insufficienza cardiaca, infezione virale, ecc. . Alcuni pazienti possono anche avere una trasfusione piastrinica inefficace. Inoltre, le trasfusioni di sangue prolungate consumano molte risorse e costi ospedalieri e riducono la qualità della vita dei pazienti. L'edizione 2021 del Chinese Expert Consensus on the Management of Hemorrhagic Complications after Hematopoietic Stem Cell Transplantation suggerisce che i pazienti con trombocitopenia dopo il trapianto dovrebbero controllare attivamente i fattori inducenti. Oltre alla trasfusione piastrinica, è possibile utilizzare l'iniezione sottocutanea di trombopoietina umana ricombinante (rhTPO) 300 U/kg/die e si possono provare anche gli agonisti del recettore TPO. Le conte piastriniche > 50 × 109/L1 sono state mantenute.

La trombopoietina (TPO) è la citochina più importante che promuove la produzione di piastrine nell'uomo. TPO promuove la produzione di piastrine legandosi al recettore TPO (TPO-R) sulla superficie cellulare. L'agonista del recettore TPO (TPO-RA) attiva la via di segnalazione STAT/MAPK a valle legandosi e attivando il recettore TPO, che stimola efficacemente la produzione piastrinica, aumenta la conta piastrinica e riduce l'insorgenza di eventi emorragici. Attualmente, TPO-RA nell'applicazione clinica include la trombopoietina umana ricombinante (rhTPO), il peptide TPO-RA (Romiplostim), il TPO RA non peptidico (Hetrombopag, Eltrombopag, Avatrombopag, ecc.), che è ampiamente utilizzato in varie trombocitopenie, tra cui trombocitopenia immunitaria primaria (ITP). L'anemia aplastica (AA), la trombocitopenia indotta da chemioterapia (CIT) e la trombocitopenia perioperatoria nei pazienti con malattie epatiche hanno una buona efficacia e sicurezza. Han et al. ha condotto uno studio prospettico randomizzato controllato per esplorare il ruolo di rhTPO nel promuovere l'attecchimento piastrinico dopo aplo-HSCT. Il gruppo rhTPO ha ricevuto rhTPO 15000U per via sottocutanea una volta al giorno dal primo giorno dopo il trapianto. Interrompere quando la conta piastrinica ≥ 50 × 109/L per più di 3 giorni; L'incidenza dell'attecchimento piastrinico era significativamente più alta nel gruppo rhTPO rispetto al gruppo di controllo il giorno + 60 dopo il trapianto (91,7 ± 3,8% vs. 74,5 ± 5,8%, p = 0,041) e il numero di trasfusioni piastriniche durante + 14d a + 60d è stato significativamente ridotto (4 ± 5 ​​vs. 7 ± 9, p = 0,018), suggerendo che l'uso di routine di farmaci per la trombopoiesi dopo il trapianto può promuovere efficacemente l'attecchimento piastrinico e ridurre la necessità di una terapia trasfusionale piastrinica, che è un trattamento sicuro ed efficace . È stato riportato che altri agonisti del recettore TPO sono efficaci nel trattamento della trombocitopenia dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche, ma non vi è consenso sulla tempistica e sul dosaggio ottimali. Con il continuo progresso della tecnologia dei trapianti in Cina, le indicazioni dell'HSCT sono state ulteriormente ampliate, il numero di casi ha continuato a crescere e sono necessarie ulteriori prove cliniche.

Hetrombopag è una nuova generazione di TPO-RA non peptidico orale a piccola molecola sviluppato indipendentemente da Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Nel giugno 2021, è stato approvato dall'NMPA per il trattamento di pazienti adulti con ITP cronica che non hanno risposto bene a glucocorticoidi, immunoglobuline e altri trattamenti, nonché di pazienti adulti con SAA che non hanno risposto bene alla terapia immunosoppressiva. Studi farmacologici a livello proteico hanno mostrato che la fosforilazione di varie proteine ​​di segnalazione era significativamente più forte alla stessa dose rispetto a quella di eltrombopag. Rispetto a rhTPO, ha un effetto più duraturo e stabile sul livello di fosforilazione dei segnali a valle. Esiste un grande potenziale per l'applicazione clinica di hetrombopag nel trapianto di cellule staminali ematopoietiche, ma l'efficacia e la sicurezza di hetrombopag nel promuovere l'attecchimento piastrinico dopo il trapianto devono essere ulteriormente verificate.

Pertanto, questo studio clinico avviato dallo sperimentatore, prospettico, multicentrico, in aperto, randomizzato e controllato è progettato per valutare l'efficacia clinica e la sicurezza di hetrombopag per promuovere l'attecchimento piastrinico dopo allo-HSCT in pazienti con malattia ematologica.

Dopo aver firmato il modulo di consenso informato, i pazienti entreranno nel periodo di screening (fino a 14 giorni) e i pazienti qualificati saranno selezionati casualmente nel gruppo sperimentale e nel gruppo di controllo in base al rapporto di 1:1.

Gruppo sperimentale: dopo la reinfusione di cellule staminali ematopoietiche, i pazienti iniziano a prendere hetrombopag per via orale 7,5 mg/die, fino a quando i pazienti raggiungono una risposta piastrinica completa (CR, conta piastrinica ≥ 50×10^9/L per 3 giorni consecutivi senza trasfusioni piastriniche per 7 giorni consecutivi). Il trattamento si interromperà quando i pazienti accetteranno 21 giorni consecutivi di trattamento o raggiungeranno i criteri di interruzione.

Gruppo di controllo: dopo la trasfusione di cellule staminali emopoietiche, i pazienti saranno solo osservati e l'osservazione durante il periodo di trattamento terminerà dopo 30 giorni.

I pazienti continueranno ad entrare nel periodo di follow-up (+ 100 giorni dopo il trapianto) e nel periodo di follow-up di sopravvivenza (1 anno dopo il trapianto) dopo la fine del periodo di trattamento.