Гетромбопаг для усиления приживления тромбоцитов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является эффективным методом лечения многих гематологических заболеваний. Тромбоцитопения является частым осложнением алло-ТГСК. Заболеваемость колебалась от 5% до 37%. Чтобы стимулировать трансплантацию донорских стволовых клеток и снизить частоту возникновения реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и рецидивов заболевания, перед операцией обычно используются высокодозная химиотерапия, лучевая терапия и другие схемы предварительной обработки для индукции иммунной толерантности и устранения опухолевых клеток. наибольшей степени. При этом костный мозг реципиента до приживления стволовых клеток донора находился в «пустом» состоянии. В это время кроветворная функция костного мозга была резко угнетена, а количество клеток крови было очень низким. Как правило, количество тромбоцитов было менее 20 × 10^9/л в течение 13–54 дней. У пациентов, у которых время восстановления тромбоцитов ≥ 50 × 10^9/л превышало 60 дней, наблюдалось значительное увеличение смертности, связанной с трансплантацией, и значительное снижение долгосрочной выживаемости. Поэтому очень важно предотвращать и лечить тромбоцитопению после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

На сегодняшний день стандартного лечения тромбоцитопении после алло-ТГСК не предложено. Для предотвращения кровотечения больным часто требуются многократные переливания тромбоцитов в течение длительного времени, что увеличивает экономическую нагрузку, а переливание тромбоцитов также может привести ко многим побочным реакциям, таким как анафилактический шок, острое повреждение легких, сердечная недостаточность, вирусная инфекция и т.д. . У некоторых пациентов также может быть неэффективное переливание тромбоцитов. Кроме того, длительное переливание крови потребляет много ресурсов и затрат больницы, снижает качество жизни пациентов. В издании Китайского экспертного консенсуса по ведению геморрагических осложнений после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от 2021 г. предполагается, что пациенты с тромбоцитопенией после трансплантации должны активно контролировать индуцирующие факторы. В дополнение к переливанию тромбоцитов можно использовать рекомбинантный человеческий тромбопоэтин (рчТПО) в дозе 300 ЕД/кг/сут подкожно, а также можно попробовать агонисты рецепторов ТПО. Количество тромбоцитов > 50 × 109/л1 сохранялось.

Тромбопоэтин (ТПО) является наиболее важным цитокином, который способствует образованию тромбоцитов у человека. ТПО способствует продукции тромбоцитов путем связывания с рецептором ТПО (ТПО-Р) на поверхности клетки. Агонист рецептора ТПО (ТРО-РА) активирует нижестоящий сигнальный путь STAT/MAPK, связывая и активируя рецептор ТПО, что эффективно стимулирует выработку тромбоцитов, увеличивает количество тромбоцитов и снижает частоту кровотечений. В настоящее время к ТПО-РА в клиническом применении относятся рекомбинантный тромбопоэтин человека (рчТПО), пептидные ТПО-РА (ромиплостим), непептидные ТПО-РА (гетромбопаг, элтромбопаг, аватромбопаг и др.), которые широко применяются при различных тромбоцитопениях, в т.ч. первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП). Апластическая анемия (АА), индуцированная химиотерапией тромбоцитопения (ХИТ) и периоперационная тромбоцитопения у больных с заболеваниями печени обладают хорошей эффективностью и безопасностью. Хан и др. провели проспективное рандомизированное контролируемое исследование для изучения роли рчТП в стимулировании приживления тромбоцитов после гапло-ТГСК. Группе рчТП вводили рчТП 15000 ЕД подкожно один раз в день с первого дня после трансплантации. Прекратить, когда количество тромбоцитов ≥ 50 × 109/л в течение более 3 дней; Частота приживления тромбоцитов была достоверно выше в группе рчТПО, чем в контрольной группе, на +60 день после трансплантации (91,7±3,8% против 74,5±5,8%, p=0,041), а количество трансфузий тромбоцитов в течение +14 дней до + 60d было значительно снижено (4 ± 5 ​​против 7 ± 9, p = 0,018), что свидетельствует о том, что рутинное использование препаратов тромбопоэза после трансплантации может эффективно способствовать приживлению тромбоцитов и снизить потребность в трансфузионной терапии тромбоцитами, которая является безопасным и эффективным методом лечения. . Сообщалось, что другие агонисты рецепторов ТПО эффективны при лечении тромбоцитопении после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, но единого мнения об оптимальном времени и дозировке нет. С непрерывным развитием технологии трансплантации в Китае показания для ТГСК еще больше расширились, число случаев продолжает расти, и необходимы дополнительные клинические данные.

Гетромбопаг представляет собой пероральный низкомолекулярный непептидный TPO-RA нового поколения, разработанный независимо компанией Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. В июне 2021 года он был одобрен NMPA для лечения взрослых пациентов с хронической ИТП, которые плохо реагировали на глюкокортикоиды, иммуноглобулины и другие виды лечения, а также взрослых пациентов с САА, которые плохо реагировали на иммуносупрессивную терапию. Фармакологические исследования на белковом уровне показали, что фосфорилирование различных сигнальных белков было значительно сильнее в той же дозе, чем у элтромбопага. По сравнению с рчТП он оказывает более длительное и стабильное влияние на уровень фосфорилирования нижестоящих сигналов. Существует большой потенциал для клинического применения гетромбопага при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, но эффективность и безопасность гетромбопага в стимулировании приживления тромбоцитов после трансплантации нуждаются в дальнейшем подтверждении.

Таким образом, это инициированное исследователями, проспективное, многоцентровое, открытое, рандомизированное, контролируемое клиническое исследование предназначено для оценки клинической эффективности и безопасности гемопага для стимуляции приживления тромбоцитов после алло-ТГСК у пациентов с гематологическими заболеваниями.

После подписания формы информированного согласия пациенты переходят на период скрининга (до 14 дней), и подходящие пациенты будут случайным образом отобраны в экспериментальную группу и контрольную группу в соотношении 1:1.

Экспериментальная группа: после реинфузии гемопоэтических стволовых клеток пациенты начинают прием гемопопага перорально в дозе 7,5 мг/сут до тех пор, пока пациенты не достигнут полного ответа тромбоцитов (ПО, количество тромбоцитов ≥ 50×10^9/л в течение 3 дней подряд без трансфузий тромбоцитов в течение 7 дней). дней подряд). Лечение прекращается, когда пациенты принимают лечение в течение 21 дня подряд или достигают критериев прекращения.

Контрольная группа: После трансфузии гемопоэтических стволовых клеток пациенты будут находиться только под наблюдением, а наблюдение в период лечения будет прекращено через 30 дней.

Пациенты будут продолжать входить в период наблюдения (+ 100 дней после трансплантации) и период наблюдения выживания (1 год после трансплантации) после окончания периода лечения.