Hetrombopag we wspomaganiu wszczepienia płytek krwi po allogenicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych

Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (allo-HSCT) jest skuteczną metodą leczenia wielu chorób hematologicznych. Małopłytkowość jest częstym powikłaniem allo-HSCT. Częstość występowania wahała się od 5% do 37%. W celu promowania przeszczepiania komórek macierzystych dawcy i zmniejszenia częstości występowania choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) i nawrotów choroby, przed operacją zwykle stosuje się wysokodawkową chemioterapię, radioterapię i inne schematy leczenia wstępnego w celu wywołania tolerancji immunologicznej i wyeliminowania komórek nowotworowych w celu największym stopniu. W tym samym czasie szpik kostny biorcy był w stanie „pustym” przed wszczepieniem komórek macierzystych dawcy. W tym czasie funkcja hematopoetyczna szpiku kostnego była poważnie zahamowana, a liczba krwinek była bardzo niska. Ogólnie liczba płytek krwi była mniejsza niż 20 × 10^9/l w ciągu 13-54 dni. Pacjenci, u których czas do regeneracji płytek krwi ≥ 50 × 10^9/l był dłuższy niż 60 dni, wykazywali istotny wzrost śmiertelności związanej z przeszczepami i znamienny spadek przeżywalności długoterminowej. Dlatego bardzo ważna jest profilaktyka i leczenie małopłytkowości po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych.

Do tej pory nie zaproponowano standardowego leczenia małopłytkowości po allo-HSCT. Aby zapobiec krwawieniu, pacjenci często potrzebują wielokrotnych transfuzji płytek krwi przez długi czas, co zwiększa obciążenie ekonomiczne, a transfuzja płytek krwi może również prowadzić do wielu działań niepożądanych, takich jak wstrząs anafilaktyczny, ostre uszkodzenie płuc, niewydolność serca, infekcja wirusowa itp. . U niektórych pacjentów może również wystąpić nieskuteczna transfuzja płytek krwi. Ponadto przedłużające się transfuzje krwi pochłaniają wiele zasobów i kosztów szpitala oraz obniżają jakość życia pacjentów. Wydanie chińskiego Konsensusu ekspertów z 2021 r. w sprawie postępowania w przypadku powikłań krwotocznych po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych sugeruje, że pacjenci z trombocytopenią po przeszczepie powinni aktywnie kontrolować czynniki indukujące. Oprócz transfuzji płytek krwi można zastosować podskórną iniekcję rekombinowanej ludzkiej trombopoetyny (rhTPO) w dawce 300 j./kg/d, a także można wypróbować agonistów receptora TPO. Liczba płytek krwi > 50 × 109/L1 utrzymywała się.

Trombopoetyna (TPO) jest najważniejszą cytokiną, która promuje produkcję płytek krwi u ludzi. TPO promuje wytwarzanie płytek krwi poprzez wiązanie się z receptorem TPO (TPO-R) na powierzchni komórki. Agonista receptora TPO (TPO-RA) aktywuje dalszy szlak sygnałowy STAT/MAPK poprzez wiązanie i aktywację receptora TPO, który skutecznie stymuluje produkcję płytek krwi, zwiększa liczbę płytek krwi i zmniejsza częstość występowania krwawień. Obecnie TPO-RA w zastosowaniu klinicznym obejmuje rekombinowaną ludzką trombopoetynę (rhTPO), peptyd TPO-RA (Romiplostym), niepeptyd TPO RA (Hetrombopag, Eltrombopag, Avatrombopag itp.), który jest szeroko stosowany w różnych trombocytopenii, w tym pierwotna małopłytkowość immunologiczna (ITP). Niedokrwistość aplastyczna (AA), trombocytopenia indukowana chemioterapią (CIT) i małopłytkowość okołooperacyjna u pacjentów z chorobami wątroby mają dobrą skuteczność i bezpieczeństwo. Han i in. przeprowadzili prospektywne randomizowane badanie kontrolowane w celu zbadania roli rhTPO w promowaniu wszczepienia płytek krwi po haplo-HSCT. Grupie rhTPO podawano rhTPO 15000 U podskórnie raz dziennie od pierwszego dnia po przeszczepie. Przerwać, gdy liczba płytek krwi ≥ 50 × 109/l trwa dłużej niż 3 dni; Częstość wszczepienia płytek krwi była istotnie większa w grupie rhTPO niż w grupie kontrolnej w dniu + 60 po transplantacji (91,7 ± 3,8% vs. 74,5 ± 5,8%, p = 0,041), a liczba przetoczeń płytek krwi w okresie od + 14 dni do + 60d było istotnie zmniejszone (4 ± 5 ​​vs. 7 ± 9, p = 0,018), co sugeruje, że rutynowe stosowanie leków trombopoetycznych po transplantacji może skutecznie promować wszczepienie płytek krwi i zmniejszyć potrzebę transfuzji płytek krwi, która jest bezpieczną i skuteczną metodą leczenia . Donoszono, że inni agoniści receptora TPO są skuteczni w leczeniu trombocytopenii po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych, ale nie ma zgody co do optymalnego czasu i dawkowania. Wraz z ciągłym postępem technologii transplantacyjnej w Chinach, wskazania do HSCT uległy dalszemu rozszerzeniu, liczba przypadków nadal rośnie i potrzeba więcej dowodów klinicznych.

Hetrombopag to nowa generacja doustnego małocząsteczkowego niepeptydowego TPO-RA opracowanego niezależnie przez Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. W czerwcu 2021 roku został zatwierdzony przez NMPA do leczenia dorosłych pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną, którzy nie reagowali dobrze na glukokortykoidy, immunoglobuliny i inne leczenie, a także dorosłych pacjentów z SAA, którzy nie reagowali dobrze na terapię immunosupresyjną. Badania farmakologiczne na poziomie białek wykazały, że fosforylacja różnych białek sygnałowych była znacznie silniejsza przy tej samej dawce niż eltrombopagu. W porównaniu z rhTPO ma bardziej trwały i stabilny wpływ na poziom fosforylacji dalszych sygnałów. Istnieje duży potencjał klinicznego zastosowania hetrombopagu w przeszczepianiu hematopoetycznych komórek macierzystych, ale skuteczność i bezpieczeństwo hetrombopagu w promowaniu wszczepienia płytek krwi po przeszczepie wymaga dalszej weryfikacji.

Zatem to zainicjowane przez badacza, prospektywne, wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne ma na celu ocenę skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa hetrombopagu w promowaniu wszczepienia płytek krwi po allo-HSCT u pacjentów z chorobą hematologiczną.

Po podpisaniu formularza świadomej zgody pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu (do 14 dni), a zakwalifikowani pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy eksperymentalnej i kontrolnej w stosunku 1:1.

Grupa eksperymentalna: Po reinfuzji hematopoetycznych komórek macierzystych pacjenci rozpoczynają przyjmowanie hetrombopagu doustnie w dawce 7,5 mg/d, aż do uzyskania całkowitej odpowiedzi płytkowej (CR, liczba płytek krwi ≥ 50×10^9/L przez 3 kolejne dni bez transfuzji płytek krwi przez 7 kolejne dni). Leczenie zostanie przerwane, gdy pacjenci zaakceptują 21 kolejnych dni leczenia lub osiągną kryteria przerwania leczenia.

Grupa kontrolna: Po transfuzji hematopoetycznych komórek macierzystych pacjenci będą jedynie obserwowani, a obserwacja w okresie leczenia zostanie zakończona po 30 dniach.

Pacjenci będą nadal wchodzić w okres obserwacji (+ 100 dni po transplantacji) i okres obserwacji przeżycia (1 rok po transplantacji) po zakończeniu okresu leczenia.