妊娠中期の子宮頸部硬直は、リスクの高い単胎妊娠の早産を予測できますか? (PRECISION)

現在の研究の理論的根拠

sPTB のリスクが高い女性を特定し、この結果を防止するための治療と介入を提供することは、臨床診療および政府の政策において非常に優先されています。 早産の継続的な研究は、リスクが最も高い女性を確実に予測し、スクリーニングと介入の恩恵を受ける可能性が最も高い女性を特定する能力を向上させることができる証拠に基づく実践を開発するために重要です.

PRECISION研究では、子宮頸部硬直の新しい出生前検査の使用を調査し、早期出産の可能性がある女性の認識を改善しようとします. 現在のゴールド スタンダードの臨床診療には、PTB のリスクが高いことが知られている女性の子宮頸管長 (CL) と胎児フィブロネクチンの測定が含まれます。 しかし、最近の研究は、これらの方法が改善される可能性があることを示唆しており、子宮頸部硬直評価を使用すれば、リスクのある女性をより確実に、妊娠の初期段階で認識できる可能性があります.

Pregnolia システムと呼ばれるライセンス取得済みの CE マーク付き真空吸引装置が開発され、妊娠中の定量的な子宮頸部硬直指数スコアが得られます。 これまでのところ、Pregnolia システムを使用した研究は、低リスクの妊娠コホートで実施されています。 この研究では、これらの調査結果を早産のリスクの高い集団に適用します。 PRECISION 研究では、早産のリスクが高いことが知られている女性の妊娠第 2 期に、Pregnolia システムを使用して、子宮頸管の長さの測定値と胎児のフィブロネクチンの結果を子宮頸部の硬直と直接比較します。 これらの評価の任意の組み合わせを使用して、sPTB に最適な予測ツール キット バンドルを探索することを目指します。

その後、このコホートから早産で出産した女性は、妊娠中の子宮頸部硬直スコアが低かったと仮定しています。 この探索的研究から得られた知見は、全国的な早産スクリーニングの実施方法を変更する可能性のある将来の臨床試験の指針となるでしょう。

研究デザイン

PRECISION は、早産のリスクが高い単胎妊娠の女性 60 人を対象とした単一サイトの前向き探索的コホート研究です。

参加者は、リバプール女性病院 (LWH) の早産クリニック (PTBC) から直接募集されます。 患者が妊娠の予約時に早産のリスクが高いと特定されると、早産クリニックに参加するための予約が送信されます。 この任命状とともに、彼らは PRECISION 試験に関する患者情報リーフレットも受け取ります。 妊娠第 2 期の初めに PTBC に初めて参加するときに、研究チームのメンバーから研究に参加するよう招待されます。 この時点で、彼らは研究に関するさらに口頭での情報と質問をする機会を受け取ります。 女性が参加に同意すると、研究固有のインフォームド コンセント フォームに署名し、固有の参加者識別番号 (PIN) を生成する特注の電子データ キャプチャ システムに登録されます。

インフォームド コンセントに続いて、彼らは高膣スワブと胎児フィブロネクチン スワブ サンプル、子宮頸部硬直測定 (すべて無菌検鏡検査によって得られた)、および子宮頸部の長さ測定 (経膣超音波によって得られた) を提供するよう求められます。 これらの評価は、PTBC への最初の訪問時に実施されます。 さらに、子宮頸部硬直、胎児フィブロネクチン、子宮頸部の長さ (CL) の測定が、その後のフォローアップで 2 ～ 4 週間間隔で行われ、合計 3 回の評価が行われます。 膣スワブサンプルを採取する前に、患者は、現在の投薬、最近の抗生物質および/または抗真菌治療、または性交があるかどうかを示す簡単なアンケートに記入します。 患者が過去 48 時間以内に膣性交を行った場合、高膣スワブのサンプル採取は後の予約に延期されます。 最初の研究訪問で、参加者は、頸部硬直評価と経膣超音波評価の経験に関する短いアンケートに記入するよう求められます。

定期的に、PTBC の予約ごとに経膣頸部の長さのスキャンが提供されます。 リスクの高い女性は、16 週から 24 週まで 2 ～ 4 週間ごとに診察を受けます。 したがって、参加者は、定期的な CL 評価と同時にすべての研究評価を取得します。 いずれかの時点で CL の短縮（<25mm）の証拠がある場合、患者は地域の LWH ポリシーに従って治療されます。 参加者は調査研究から除外されず、計画された評価は引き続き行われます。

募集されると、参加者は出産および退院まで研究にとどまります。 すべての参加者のメモと母体および新生児の転帰に関する電子病院記録から定期的な臨床データを収集します。 すべての研究訪問は定期的なケアと一致し、参加するすべての女性は、Saving Babies Lives Care Bundle V2、NICE 早産および出産ガイドライン、および北西地域ネットワークの早産ガイドラインに従って、妊娠中の定期的な出産前ケアを受けます。

特別な検査手順

この研究で採用された実験室分析および手順に関するすべての情報は、別の PRECISION 実験室管理計画に詳述されています。 これには、必要な温度、サンプルのアリコート、保管場所、追跡およびラベル付けの方法など、サンプルの準備、取り扱い、保管、および出荷に関する指示が含まれます。 すべての手順は、サンプルの将来の使用に関する長期的なアクセスと同意に関する計画とともに、ラボマニュアルに含まれる個別のプロトコルで詳しく説明されます。

フォローアップの損失

何らかの理由で参加者が予定された研究訪問に参加しない場合、研究チームは参加者に連絡して再調整を試みます。 さらなる評価が不可能な場合、参加者は、セクション 4.4 に詳述されているように、調査研究から除外されます。 予定された評価期間が終了する前に研究手順が中止された場合、臨床医は参加者に連絡して、研究介入が完了する時点までの追加情報を要求することができます。

研究終了

LWH での研究登録は、要求された合計参加者数 (60 名) の研究参加者が募集された時点で停止されます。 SMG は、調査を時期尚早に中止することを推奨する場合があります。 このような研究の早期終了/中断の状況では、国立研究倫理委員会 (REC) および健康研究機関 (HRA) は、標準的な報告ガイドラインに従って通知されます。

撤回基準

PRECISION 試験の正式な停止基準はありません。 ただし、研究管理グループ (SMG) を設立します。SMG は、少なくとも月 1 回会合し、患者の安全に懸念がある場合に募集の中止を勧告する権限を持ちます。

研究への参加に同意することで、参加者は子宮頸部硬直評価のための検鏡検査、および関連するデータ収集と妊娠結果のフォローアップに同意します。 自発的な離脱が発生した場合、参加者は退院するまで適切なケアを受ける必要があります。

PRECISION スタディの重要なデータは、頸椎剛性測定から得られます。 参加者はいつでも検査を拒否できますが、頸部硬さの測定を拒否すると、研究に重大な妥協が生じます。 したがって、頸部剛性測定値を持っていない参加者は、研究から撤回する必要があります。

子宮頸部剛性測定前の研究手順中に、子宮頸部は、12時の位置での以前に知られていない頸部病理、新しい膣出血、または目に見える子宮頸部または膣感染について検査されます。 これらのいずれかが存在する場合、医療機器の使用に関するメーカーのガイドラインに基づいて評価を行うことはできません。 その後、患者は子宮頸部の基準に基づいて研究から除外されます。

参加者が研究から撤退する可能性がある予見可能な理由は、一般に、検鏡検査と頸椎剛性測定の収集の追加の必要性に適用され、次のものが含まれます。

• 参加者が同意を撤回し、
• -研究手順の時点で新たに診断された子宮頸部の基準
• 研究中の能力の喪失、および
• -臨床医の意見で中止を正当化する参加者の状態のその他の変化。

参加者は、いつでも研究から自由に脱退することができます。 さらに、CI は、医療上の慎重な理由から、参加者の参加を辞退することを決定する場合があります。 いずれの場合も、スポンサーに通知され、撤回の日付と理由が参加者のソース データに記録されます。 参加者が撤回または撤回された場合、理想的には、収集結果データのために研究にとどまるべきです。 一般に、参加者がフォローアップの同意を明示的に撤回しない限り、フォローアップは継続されます。

他の理由で研究を中止した参加者には、分娩まで通常の標準ケアが提供され、すでに匿名化されたデータの分析と妊娠結果データの収集を許可するよう求められます。 参加者が研究にこれ以上データを提供しないことを明示的に表明した場合、収集されたデータは研究データベースから削除されます。

募集

サンプル識別

LWH は、マタニティ ノートに K2 Athena コンピューター システムを使用しています。 LWH で予約されたすべての妊娠は、このシステムに電子メモがあり、出産前の専門クリニック (PTBC を含む) へのすべての紹介は、このシステムを通じて行われます。 したがって、潜在的な参加者は、K2 コンピューター システムを介して LWH PTBC に送信される紹介によって識別されます。 これらの紹介は、患者が早産の危険因子を持っている場合に、妊娠予約の予約後に生成されます。 この紹介は PTBC コア チームのメンバーによってトリアージされ、患者が PRECISION 試験に適格である可能性があると特定された場合、試験に関する PIS が通常の PTBC 予約通知とともに患者に通知されます。

PTBC への最初の出席時に、臨床チーム (医師と助産師) は、患者が適格基準を満たしているかどうかを確認し、PRECISION PIS を受け取ったかどうか、患者が喜んで研究チームのメンバーと参加について話し合うかどうかを尋ねます。 . 患者が同意した場合、PRECISION 研究チームのメンバーは、予約中に PTBC に出席し、研究の募集について話し合うよう連絡を受けます。 参加を辞退する可能性のある参加者は、通常どおり定期的なケアを受けますが、調査のために正確で説明可能な募集率を維持することを辞退した理由を詳しく説明します.

インフォームドコンセント

研究チームのメンバーと会う際に、潜在的な参加者には、参照する追加のPIS、質問をする機会、研究の目的、研究のリスクと不便さ、および研究が実施される条件について話し合う機会が提供されます。 必要に応じて、参加を検討するためにより多くの時間が提供され、参加者がこの研究への参加を辞退しても医療の質に悪影響が及ばないこと、およびいつでも研究から脱退できることが参加者に明確にされます。

参加者が同意すると、研究チームのメンバーの面前で、研究固有のインフォームド コンセント フォーム (ICF) に署名するよう求められます。 同意書のコピーは 3 部収集され、原本は参加者に渡され、1 部は参加者の病院のメモ内に置かれ、1 部は CfWHR に保持されます。 PI は、すべての同意書を確認して署名する必要があります。

PI は、同意を得る研究チームのすべてのメンバーが適用される規制要件を遵守し、GCP およびヘルシンキ宣言に由来する倫理原則を遵守することを保証します。 研究チームのメンバーは、適格性スクリーニングおよびインフォームドコンセント/登録プロセスに関する研究固有のトレーニングも受けており、すべてのチームメンバーの履歴書がレビューされ、研究能力で同意を得るのに十分な経験があることを確認します。

潜在的な参加者に送信された PIS は、簡単に理解できるようにレイアウト、言語、および一般の説明の作成を支援したリバプール赤ちゃん PPI グループによってレビューされました。 さらに、LWH での単胎早産研究で使用された以前の PIS と同意書を見直して、参加している女性がどのような形式の情報を受け入れられるかを確認しました。

入学と登録

参加者が PRECISION 試験に適格であることが確認されると、電子登録プラットフォームを使用して試験に登録されます。 参加者がこの研究への参加を検討するのに最低 24 時間かかることが推奨されますが、より短い期間内に参加者の同意を許可する規定は許可されます。これは、患者が受ける検査の数を減らすためです。 、PTBCでの定期的な子宮頸部の長さのスクリーニングと同時に、頸部の硬さの評価が確実に行われるようにします。

参加者が研究への参加に同意すると、PIN を生成する特注の電子データ キャプチャ システムに登録されます。

統計とデータ分析

次のセクションでは、この研究のために計画された分析の概要を簡単に説明します。

PRECISION への参加についてインフォームド コンセントが得られると、参加者は研究データベースに登録され、一意の PIN が生成されます。 参加者は、研究登録操作手順に従って研究データベースに登録され、登録は、電子システムを使用して認定された PRECISION 研究スタッフによって実行されます。 このシステムは、週 7 日、1 日 24 時間利用でき、委任されたサイト スタッフは、安全なパスワードで保護された Web サイトを使用してアクセスします。 すべての研究スタッフは、このシステムの使用に関する包括的なトレーニングを受けます。このトレーニングは文書化され、調査員サイト ファイル (ISF) に保存されます。 万一バックアップ登録プロセスが開始された場合、参加者登録は治験コーディネーターによって行われます。

PRECISION CRF からのデータは、クエリ対象のすべての欠落データを警告する広範なデータ検証チェックを使用して、特注の研究データベースに入力されます。 欠落しているデータは監視され、その発生を最小限に抑えるための戦略が開発されます。 中央の統計データ監視は、定期的に欠落または不一致のデータを要約します。 試験 CRF は CI によって承認され、試験 CRF を PRECISION 試験データベースと照合する検証も行われます。

サンプルサイズ

LWH PTBC には、毎年 230 件の新しい紹介が寄せられています。 私たちは、毎年 150 人の女性が私たちの研究の適格基準を満たすと予想しており、この患者グループから 50% の採用率を達成したいと考えています。 したがって、11 か月間で 60 人の女性を採用できると控えめに予想します。 これは、毎月 PTBC に紹介された 5 ～ 6 人の新しい患者を首尾よく募集することに相当します。

これは探索的な作業であるため、正式なサンプル サイズの計算は実行されていません。

統計的方法論

データの最初の統計分析には、Shapiro-Wilk 検定を使用したデータ変数の正規性の検定が含まれます。 正規分布が確認された場合、カテゴリ変数にはフィッシャーの正確確率検定を、連続変数にはスチューデントの t 検定を使用して単変量統計分析を進め、結果はそれぞれパーセンテージと平均 ± SD として表示されます。

多変量解析は、ロジスティック回帰を使用して実行されます。これには、子宮頸部剛性指数および妊娠期間に関連するその他の変数が含まれます。結果は、95% 信頼区間のオッズ比として提示されます。

受信者動作特性（ROC）曲線のロジスティック回帰と分析を実行して、頸部硬直評価、頸部長、および胎児フィブロネクチン測定の診断力を評価します。 曲線下の面積とこれらの面積の 95% 信頼区間が計算され、各診断テストの最適なカットオフ値を定義することを目指します。

分析の参加者グループ 早産クリニックに通う単胎妊娠のハイリスク女性 60 人の全観察コホート。

有意水準 これは探索的研究であるため、正式な有意水準は設定されていません。 提示されるすべての統計は、精度のレベルのみを示すために、95% 信頼区間と共に提示されます。

欠損データ 試験を一元的に管理するための標準的な手順が整っているため、欠損データの可能性はわずかです。 最終的な分析は、調整を行わずに完全なケースベースで行われます (例: データが欠落している場合。

最終データ分析のトリガー 研究データの分析は、すべての参加者データとサンプルが受信および処理されると行われます。対応する実験室データを分析に使用できます。

データ記述子 連続データは、中央値、四分位範囲および範囲として要約されます。 カテゴリデータは、カウントの度数および関連するパーセンテージとして要約する必要があります。

規制上の問題

倫理承認 研究プロトコル、インフォームド コンセント フォーム、およびその他の関連文書について、英国保健省研究倫理サービス NHS REC および健康研究機関 (HRA) から肯定的な意見が得られました。

研究は、能力と能力の確認のために提案された研究サイトに提出されます。 この研究は、1964年にヘルシンキで開催された第18回世界医学会議で採択された、ヒトを対象とした研究に携わる医師への勧告およびその後の改訂に従って実施されます。

同意 研究に参加するための同意は、完全な説明が与えられ、情報リーフレットが提供され、検討のための時間が与えられた後にのみ、各参加者から求められる必要があります。 署名された参加者の同意を得る必要があります。 参加者が理由なく参加を拒否する権利は尊重されなければなりません。 参加者が研究に参加した後、臨床医は、参加者の最善の利益になると感じた場合、いつでもプロトコルで指定されたものに代わる治療を自由に行うことができますが、そうする理由を記録する必要があります. このような場合、参加者はフォローアップとデータ分析の目的で研究にとどまります。 すべての参加者は、理由を示すことなく、またさらなる治療を害することなく、いつでも自由にプロトコル治療を中止できます。

守秘義務 主任研究者は、調査に参加する参加者の秘密を保持し、2018 年データ保護法、随時修正される英国 GDPR、英国の後継法、およびデータに関連して直接適用されるその他の規制を遵守します。保護とプライバシー。 研究チームのすべてのメンバーは、ICH GCP トレーニングを受けているため、患者の機密保持の重要性を認識しています。 この研究の結果として得られた個々の参加者の医療情報は機密と見なされ、第三者への開示は禁止されています。

同意の時点で、参加者には一意の参加者識別番号が割り当てられます。 この情報への鍵は、同意書 (患者 ID を含む) および仮名化された CRF (参加者 ID 番号のみによって識別される) とともに、CfWHR、UoL 内の安全な部屋にある施錠されたファイリング キャビネットに個別に保管され、指定された人へのキーカード アクセスが制限されます。ユニットに直接勤務する臨床研究/管理スタッフ。 仮名化された CRF からのデータは、UoL の安全なサーバーに格納される、パスワードで保護され、指名されたユーザーがアクセスを制限された REDCap データベースに転送されます。 このサーバーは、データ保護と情報セキュリティに関する機関のコンプライアンス規則に従ってバックアップおよび維持されます。

研究コーディネーターは、CfWHR に保存されているすべての研究文書が仮名化され、一意の研究識別番号によってのみ識別可能であることを一貫して確認します (CfWHR の別の施錠されたキャビネットに保存される署名入りの同意書を除く)。

主任研究員は、研究に参加する参加者の機密性を保持し、2016 年の EU 一般データ保護規則および 2018 年のデータ保護法を遵守します。

データの品質保証と品質管理

このプロトコルに記載されているすべての要素を含む品質保証システムは、この研究に責任を持つ関連機関内で実装されている/実装される予定です。 QC はデータ処理の各段階に適用され、データが正確で信頼性が高く、正しく処理されることを保証します。

研究サイト、施設、研究所、およびすべてのデータ (情報源を含む) と文書は、管轄当局または IEC による GCP 監査および検査のために利用可能でなければなりません。 このような監査/検査は、研究に関連する活動が行われている任意のサイト (スポンサーのサイト、CfWHR、または研究所を含む調査員のサイト) で行うことができます。

サイトのスタッフは、監査/検査のすべての側面を支援し、単一および多施設研究のスポンサーのコミュニケーション戦略を十分に認識している必要があります。 これには、現場での参加者募集前の青信号プロセスの管理システムが含まれます。

記録保持

LWH サイトの治験責任医師は、治験責任医師の治験ファイルを含む重要な治験文書 (臨床治験の実施に必要な必須書類 (ICH E6 (R2)、適正な臨床実践のためのガイドライン) で定義) を保管するための手配をしなければなりません。治験依頼者または CfWHR は、調査員に文書を保持しないことを通知します。

さらに、研究者は、研究の完了後に研究データをソースデータと比較できるように、関連するすべてのソースドキュメントをアーカイブする責任があります（たとえば、当局からの検査の場合）。 治験責任医師は、必要な保管期間が終了する前に診療所/診療所を離れたり、退職したりした場合でも、文書の継続的な保管を確実にする必要があります。 委任は書面で文書化する必要があります。 CfWHR は、完成したデータベースに関連するすべての電子データを保存することを約束します。ただし、調査担当者のみが保持する個々の調査サイトに関連するソース ドキュメントは除きます。 研究文書がもはや必要ではないと決定された時点で;治験責任医師は、すべてのサイト研究固有の文書の破棄に責任を負い、スポンサー/CfWHR は、保持されているすべての研究関連資料の破棄に責任を負います。

適切なインフォームド コンセントの検証は、参加者が署名した ICF のコピーを LWH (募集サイト) から CfWHR に提供することで可能になります。 これには、名前データが PIS で説明されている CfWHR に転送される必要があります。 CfWHR は研究に参加する参加者の機密性を保持し、UoL は情報コミッショナーズ オフィスに登録されたデータ管理者です。

研究の中止

この研究が時期尚早に中止された場合 (例えば、安全のため)、すべての参加者に通知する必要があり、中止の理由を各参加者の研究終了フォームに記入する必要があります。 研究がまだ進行中である間に参加者が研究から完全に撤退した場合は、研究終了フォームに記入する必要があります。

賠償責任 リバプール大学の職業賠償責任保険および臨床試験保険は、必要に応じて適用されます。

スポンサー リバプール大学。

資金提供 この研究は、Harris-Wellbeing Preterm Birth Center および Center for Women's Health Research によって資金提供されています。

監査 この研究は、GCP および健康と社会的ケア研究のための英国のポリシー フレームワーク (v3.2 2017 年 10 月 10 日) への準拠を確実にするために、規制機関の検査および監査の対象となる場合があります。

研究の管理 研究の日々の管理は、女性と子供の健康部門、女性の健康研究センターを通じて調整されます。

STUDY MANAGEMENT GROUP (SMG) 研究管理グループは、CI、その他の主任研究者/研究の日々の運営の中心となるコア研究管理スタッフで構成されます。 SMG は、研究の日々の運営と管理に責任を持ち、研究の過程で定期的に会議を開きます。 会議の頻度は CI によって決定されます。 ただし、少なくとも月に 1 回は開催する必要があります。 このグループは、コア研究チームの次のメンバーで構成される場合がありますが、全員が各会議に直接出席する必要はありません。 必須の出席で、* で示されます。

• *主任捜査官
• リサーチマネージャー
• ※共同出願者
• スポンサー代表

監視委員会 この研究は低リスクの非介入前向きコホート研究であるため、運営委員会または独立安全データ監視委員会 (ISDMC) の両方を招集しません。 監視は SMG とスポンサーによって提供されます。

研究の終了 研究は、最後に募集された女性が出産し、彼女自身と赤ちゃんの両方が退院したとき、または出産後 1 か月のいずれか早い方で終了し、収集されたデータのすべての計画された分析が行われます。