A rigidez cervical no segundo trimestre pode prever o nascimento prematuro em gestações únicas de alto risco? (PRECISION)

FUNDAMENTAÇÃO PARA O ESTUDO ATUAL

Identificar mulheres com alto risco de ter TBPsp e oferecer tratamentos e intervenções para tentar prevenir esse resultado é uma grande prioridade na prática clínica e nas políticas governamentais. A pesquisa contínua em parto prematuro é crucial para desenvolver práticas baseadas em evidências que possam melhorar nossa capacidade de prever com segurança as mulheres com maior risco e identificar aquelas com maior probabilidade de se beneficiar da triagem e intervenção.

O estudo PRECISION explorará o uso de um novo teste pré-natal de rigidez cervical para tentar melhorar o reconhecimento de mulheres que podem ter parto prematuro. A prática clínica padrão-ouro atual envolve a medição do comprimento cervical (CL) e fibronectina fetal em mulheres conhecidas por serem de alto risco para TBP. No entanto, pesquisas recentes sugerem que esses métodos podem ser aprimorados e podemos reconhecer mulheres em risco de forma mais confiável e em um estágio inicial da gravidez se usarmos avaliações de rigidez cervical.

Um dispositivo de aspiração a vácuo licenciado, com a marca CE, chamado sistema Pregnolia, foi desenvolvido para fornecer pontuações quantitativas do índice de rigidez cervical durante a gravidez. Até agora, estudos usando o sistema Pregnolia foram realizados em coortes de gravidez de baixo risco. Este estudo aplicará essas descobertas a uma população de alto risco para parto prematuro. O estudo PRECISION comparará diretamente as medidas do comprimento cervical e os resultados da fibronectina fetal com a rigidez cervical, usando o sistema Pregnolia, durante o segundo trimestre em mulheres com alto risco de parto prematuro. Nosso objetivo será explorar o melhor conjunto de ferramentas preditivas possível para sPTB usando qualquer combinação dessas avaliações.

Nossa hipótese é que as mulheres que posteriormente tiveram parto prematuro desta coorte tiveram escores de rigidez cervical mais baixos durante a gravidez. As descobertas deste estudo exploratório ajudarão a orientar futuros ensaios clínicos que podem implementar mudanças na forma como a triagem nacional de parto prematuro é realizada.

Design de estudo

O PRECISION é um estudo de coorte prospectivo, exploratório, em um único local, de 60 mulheres com gravidez única com alto risco de parto prematuro.

Os participantes serão recrutados diretamente da clínica de parto prematuro (PTBC) no Liverpool Women's Hospital (LWH). Assim que as pacientes forem identificadas como de alto risco para parto prematuro em sua reserva de gravidez, elas receberão uma consulta para comparecer à clínica de parto prematuro. Com esta carta de agendamento, eles também receberão um folheto informativo do paciente sobre o estudo PRECISION. Em sua primeira participação no PTBC no início do segundo trimestre, eles serão convidados a participar do estudo por um membro da equipe de pesquisa. Nesse ponto, eles receberão mais informações verbais sobre o estudo e uma oportunidade para fazer perguntas. Se a mulher concordar em participar, ela assinará o formulário de consentimento informado específico do estudo e será registrada em um sistema de captura de dados eletrônico personalizado que gerará um número de identificação de participante (PIN) exclusivo.

Após o consentimento informado, eles serão solicitados a fornecer amostras de swab vaginal alto e swab de fibronectina fetal, medições de rigidez cervical (todas obtidas por exame de espéculo estéril) e medições de comprimento cervical (obtidas por ultrassom transvaginal). Essas avaliações serão realizadas em sua primeira visita ao PTBC. Medições adicionais de rigidez cervical, fibronectina fetal e comprimento cervical (CL) serão realizadas em suas visitas de acompanhamento subsequentes em intervalos de 2-4 semanas, para um total de três avaliações. Antes da coleta de amostras de swab vaginal, os pacientes preencherão um breve questionário informando se há algum medicamento atual, tratamento recente com antibióticos e/ou antifúngicos ou relação sexual. Se a paciente teve relação sexual vaginal nas últimas 48 horas, a coleta de swab vaginal alto será adiada para uma consulta posterior. Na primeira visita do estudo, os participantes serão solicitados a preencher um breve questionário sobre sua experiência na avaliação da rigidez cervical e na avaliação por ultrassom transvaginal.

Rotineiramente, a varredura transvaginal do comprimento cervical é oferecida em todas as consultas PTBC. As mulheres de alto risco seriam vistas a cada 2-4 semanas de 16 semanas até 24 semanas. Portanto, os participantes terão todas as avaliações do estudo feitas ao mesmo tempo que sua avaliação de CL de rotina. Se houver evidência de encurtamento do CL (<25 mm) em qualquer ponto, o paciente será tratado de acordo com a política local de LWH. O participante não seria excluído do estudo de pesquisa e as avaliações planejadas ainda aconteceriam.

Uma vez recrutados, os participantes permanecerão no estudo até o parto e alta hospitalar. Coletaremos dados clínicos de rotina das anotações de todos os participantes e registros hospitalares eletrônicos para resultados maternos e neonatais. Todas as consultas do estudo coincidirão com os cuidados de rotina e todas as mulheres participantes receberão cuidados pré-natais de rotina durante a gravidez de acordo com o Saving Babies Lives Care Bundle V2, a diretriz NICE sobre trabalho de parto prematuro e nascimento e a diretriz de nascimento prematuro da rede North West Regional.

Procedimentos Especiais de Laboratório

Todas as informações relativas às análises e procedimentos laboratoriais empregados neste estudo serão detalhadas em um Plano de Gerenciamento do Laboratório PRECISION separado. Isso incluirá instruções para a preparação, manuseio, armazenamento e envio de amostras, incluindo temperaturas exigidas, alíquotas de amostras, onde serão armazenadas e como serão rastreadas e rotuladas. Todos os procedimentos serão detalhados em protocolos separados que serão incluídos no Manual do Laboratório juntamente com planos em termos de acesso a longo prazo e consentimento para uso futuro de amostras.

PERDA DE SEGUIMENTO

Se, por qualquer motivo, um participante não comparecer às visitas de estudo planejadas, a equipe de pesquisa entrará em contato com o participante para tentar reorganizá-las. Se avaliações adicionais não forem possíveis, o participante será retirado do estudo de pesquisa, conforme detalhado na seção 4.4. Se os procedimentos do estudo forem interrompidos antes do final do período de avaliação agendado, o clínico pode entrar em contato com o participante para solicitar informações adicionais até o ponto em que a intervenção do estudo seria concluída.

ENCERRAMENTO DO ESTUDO

A inscrição no estudo no LWH será interrompida quando o número total solicitado de participantes (60) para o estudo for recrutado. O SMG pode recomendar que o estudo seja interrompido prematuramente. Em tais circunstâncias de encerramento/suspensão prematura do estudo, o Comitê Nacional de Ética em Pesquisa (REC) e a Autoridade de Pesquisa em Saúde (HRA) serão notificados de acordo com as diretrizes de relatórios padrão.

CRITÉRIOS DE RETIRADA

Não temos critérios formais de parada para o estudo PRECISION. No entanto, estabeleceremos um Grupo de Gestão do Estudo (SMG) que se reunirá pelo menos mensalmente e terá autoridade para recomendar a suspensão do recrutamento caso haja preocupações sobre a segurança do paciente.

Ao consentir em participar do estudo, os participantes concordam com um exame especular para avaliação da rigidez cervical e coleta de dados associados e acompanhamento dos resultados da gravidez. Se ocorrer a retirada voluntária, o participante deve receber cuidados adequados até a alta.

Os dados críticos no estudo PRECISION são derivados da medição da rigidez cervical. Embora os participantes possam recusar o exame a qualquer momento, a recusa em ter medidas de rigidez cervical resulta em comprometimento significativo do estudo. Portanto, qualquer participante que não tivesse medidas de rigidez cervical precisaria ser retirado do estudo.

Durante o procedimento do estudo antes da medição da rigidez cervical, o colo do útero é inspecionado para qualquer patologia cervical previamente desconhecida na posição das 12 horas, novo sangramento vaginal ou infecções cervicais ou vaginais visíveis. Se algum destes estiver presente, a avaliação não pode ser realizada com base nas diretrizes do fabricante para uso do dispositivo médico. O paciente seria então retirado do estudo com base em critérios cervicais.

As razões previsíveis pelas quais um participante pode se retirar do estudo geralmente se aplicam à necessidade adicional de um exame especular e coleta de medidas de rigidez cervical e incluem:

• O participante retira o consentimento,
• Critérios cervicais recém-diagnosticados no momento do procedimento do estudo
• Perda de capacidade durante o estudo, e
• Qualquer outra alteração na condição do participante que justifique a descontinuação na opinião do médico.

O participante é livre para se retirar do estudo a qualquer momento. Além disso, o IC pode decidir, por razões de prudência médica, retirar um participante. Em qualquer caso, o Patrocinador será notificado e a data e o(s) motivo(s) da desistência serão documentados nos dados de origem do participante. Se um participante se retirar ou for retirado, idealmente, ele deve permanecer no estudo para a coleta dos dados do desfecho. Geralmente, o acompanhamento continuará, a menos que o participante também retire explicitamente o consentimento para o acompanhamento.

As participantes que se retirarem do estudo por outros motivos receberão cuidados padrão de rotina até o parto e serão solicitadas a permitir a análise de dados já anonimizados e a coleta de dados sobre o resultado da gravidez. Se o participante declarar explicitamente que não deseja contribuir com mais dados para o estudo, os dados coletados serão removidos do banco de dados do estudo.

RECRUTAMENTO

Identificação da Amostra

LWH usa o sistema de computador K2 Athena para notas de maternidade. Todas as gestações marcadas no LWH terão notas eletrônicas neste sistema, e todos os encaminhamentos para clínicas pré-natais especializadas (incluindo PTBC) ocorrem através deste sistema. Os participantes em potencial serão, portanto, identificados por meio de referências enviadas ao LWH PTBC por meio do sistema de computador K2. Esses encaminhamentos são gerados após uma consulta de gestante quando a paciente apresenta fatores de risco para parto prematuro. Este encaminhamento será avaliado por um membro da equipe principal de PTBC e, se o paciente for identificado como potencialmente elegível para o estudo PRECISION, um PIS será enviado ao paciente em relação ao estudo, juntamente com sua carta de consulta de PTBC de rotina.

No primeiro atendimento ao PTBC, a equipe clínica (médicos e parteiras) identificará se a paciente atende aos critérios de elegibilidade, perguntará se o PRECISION PIS foi recebido e se a paciente está disposta a discutir a participação com um membro da equipe de pesquisa . Se o paciente concordar, um membro da equipe de pesquisa do PRECISION será contatado para comparecer ao PTBC durante a consulta para discutir o recrutamento do estudo. Quaisquer participantes em potencial que se recusarem a participar receberão cuidados de rotina como de costume, mas detalharemos os motivos pelos quais eles se recusaram a manter uma taxa de recrutamento precisa e responsável para o estudo.

Consentimento Informado

Ao conhecer um membro da equipe de pesquisa, os participantes em potencial receberão um PIS adicional para consultar, a oportunidade de fazer perguntas, discutir os objetivos do estudo, riscos e inconvenientes do estudo e as condições sob as quais o estudo será conduzido. Mais tempo será oferecido para consideração da participação, se necessário, e será esclarecido ao participante que a qualidade do atendimento médico não será prejudicada se ele se recusar a participar deste estudo e poderá desistir do estudo a qualquer momento.

Uma vez que um participante esteja feliz em consentir, ele será solicitado a assinar o Formulário de Consentimento Informado (TCLE) específico do estudo na presença de um membro da equipe de pesquisa. Três cópias do termo de consentimento serão coletadas, o original entregue ao participante, um colocado nas anotações hospitalares do participante e outro guardado no CfWHR. O PI será obrigado a revisar e assinar todos os formulários de consentimento.

O PI garantirá que todos os membros da equipe de pesquisa que obtenham consentimento cumpram os requisitos regulatórios aplicáveis, aderindo ao GCP e aos princípios éticos que têm sua origem na Declaração de Helsinque. Os membros da equipe de pesquisa também terão recebido treinamento específico do estudo relacionado à triagem de elegibilidade e ao processo de consentimento/registro informado e os currículos de todos os membros da equipe serão revisados ​​para garantir a experiência adequada na obtenção de consentimento em uma capacidade de pesquisa.

O PIS enviado aos participantes em potencial foi revisado por nosso grupo Liverpool Babies PPI, que auxiliou no layout, linguagem e formulação de explicações leigas para torná-lo facilmente compreendido. Além disso, PIS anteriores e formulários de consentimento usados ​​em estudos de parto prematuro único no LWH foram revisados ​​para ver qual formato de informação é aceitável para as mulheres participantes.

Matrícula e Registro

Assim que um participante for identificado como elegível para o estudo PRECISION, ele será registrado no estudo usando uma plataforma de registro eletrônico. Embora seja recomendado que os participantes levem um mínimo de 24 horas para considerar a participação neste estudo, será permitido o consentimento do participante em um período de tempo mais curto - isso é para reduzir o número de exames aos quais o paciente se submete , garantindo que as avaliações de rigidez cervical sejam feitas ao mesmo tempo que a triagem de rotina do comprimento cervical em PTBC.

Uma vez que um participante consente em participar do estudo, ele será registrado em um sistema de captura eletrônica de dados sob medida que gerará o PIN.

ESTATÍSTICA E ANÁLISE DE DADOS

Na seção seguinte, será apresentada uma breve visão geral das análises planejadas para este estudo.

Uma vez obtido o consentimento informado para a participação no PRECISION, os participantes serão registrados no banco de dados do estudo e um PIN exclusivo será gerado. Os participantes serão registrados no banco de dados do estudo de acordo com os procedimentos operacionais de registro do estudo e o registro será realizado pela equipe de pesquisa autorizada da PRECISION usando um sistema eletrônico. Este sistema estará disponível 7 dias por semana, 24 horas por dia e será acessado por funcionários delegados do site usando um site seguro protegido por senha. Toda a equipe de pesquisa receberá treinamento abrangente sobre o uso deste sistema, que será documentado e armazenado no Investigator Site File (ISF). No caso improvável de o processo de registro de backup ser ativado, o registro do participante será realizado pelo Coordenador do Estudo.

Os dados dos CRFs PRECISION serão inseridos em um banco de dados de estudo sob medida com extensas verificações de validação de dados alertando todos os dados ausentes a serem consultados. Dados faltantes serão monitorados e estratégias serão desenvolvidas para minimizar sua ocorrência. O monitoramento central de dados estatísticos irá resumir dados ausentes ou inconsistentes periodicamente. O CRF do estudo será aprovado pelo CI e também serão feitas validações que irão cruzar o CRF do estudo com o banco de dados do estudo PRECISION.

TAMANHO DA AMOSTRA

O LWH PTBC vê 230 novas referências a cada ano. Prevemos que 150 mulheres anualmente atendam aos critérios de elegibilidade para nosso estudo e esperamos atingir uma taxa de recrutamento de 50% desse grupo de pacientes. Ao longo de um período de 11 meses, esperamos, portanto, de forma conservadora, recrutar 60 mulheres. Isso equivaleria ao recrutamento bem-sucedido de 5 a 6 novos pacientes encaminhados para PTBC todos os meses.

Como este é um trabalho exploratório, um cálculo formal do tamanho da amostra não foi realizado.

METODOLOGIA ESTATÍSTICA

A análise estatística inicial dos dados envolverá testar a normalidade das variáveis ​​de dados usando o teste de Shapiro-Wilk. Se uma distribuição normal for confirmada, prosseguiremos com a análise estatística univariada usando o teste exato de Fisher para variáveis ​​categóricas e o teste t de Student para variáveis ​​contínuas e os resultados serão apresentados como porcentagens e média ± DP, respectivamente.

A análise multivariada será realizada por meio de regressão logística, incluindo índice de rigidez cervical e outras variáveis ​​relacionadas à idade gestacional, e os resultados serão apresentados como odds ratio com intervalos de confiança de 95%.

A regressão logística e a análise das curvas ROC (Receiver Operating Characteristics) serão realizadas para avaliar o poder diagnóstico das avaliações de rigidez cervical, comprimento cervical e medidas de fibronectina fetal. A área sob a curva e os intervalos de confiança de 95% dessas áreas serão calculados, bem como com o objetivo de definir o melhor valor de corte para cada teste diagnóstico.

Grupos de participantes para análises Coorte observacional inteira de 60 mulheres de alto risco com gestações únicas atendidas em clínica de parto prematuro.

Níveis de significância Por se tratar de um estudo exploratório, não foram definidos níveis formais de significância. Todas as estatísticas apresentadas serão apresentadas ao lado de intervalos de confiança de 95% para fornecer apenas uma indicação do nível de precisão.

Dados ausentes A probabilidade de dados ausentes é pequena devido ao procedimento padrão em vigor para gerenciar o estudo centralmente. As análises finais ocorrerão em uma base de caso completo, sem ajustes feitos (por exemplo, imputação múltipla) no caso de falta de dados.

Gatilho para análises de dados finais A análise dos dados do estudo ocorrerá assim que todos os dados e amostras dos participantes forem recebidos e processados; com dados laboratoriais correspondentes disponíveis para análise.

Descritores de dados Os dados contínuos serão resumidos como mediana, intervalo interquartil e intervalos. Dados categóricos devem ser resumidos como frequências de contagens e porcentagens associadas.

QUESTÕES REGULATÓRIAS

APROVAÇÃO DA ÉTICA Foi concedido um parecer favorável do Serviço de Ética em Pesquisa do Departamento de Saúde do Reino Unido NHS REC e da Autoridade de Pesquisa em Saúde (HRA) para o protocolo do estudo, formulários de consentimento informado e outros documentos relevantes.

O estudo será submetido ao local de pesquisa proposto para Confirmação de Capacidade e Aptidão. O estudo será conduzido de acordo com as recomendações para médicos envolvidos em pesquisas com seres humanos, adotadas pela 18ª Assembleia Médica Mundial, Helsinki 1964 e revisões posteriores

CONSENTIMENTO O consentimento para entrar no estudo deve ser obtido de cada participante somente após uma explicação completa ter sido dada, um folheto informativo oferecido e tempo permitido para consideração. O consentimento assinado do participante deve ser obtido. Deve ser respeitado o direito do participante de se recusar a participar sem apresentar os motivos. Depois que o participante entrar no estudo, o clínico permanece livre para dar tratamento alternativo ao especificado no protocolo em qualquer estágio, se achar que é do melhor interesse do participante, mas as razões para fazê-lo devem ser registradas. Nestes casos, os participantes permanecem no estudo para fins de acompanhamento e análise de dados. Todos os participantes são livres para desistir a qualquer momento do protocolo de tratamento sem dar justificativas e sem prejudicar a continuação do tratamento.

CONFIDENCIALIDADE O Investigador Chefe preservará a confidencialidade dos participantes que participam do estudo e cumprirá a Lei de Proteção de Dados de 2018 e o GDPR do Reino Unido conforme alterado de tempos em tempos e qualquer legislação sucessora no Reino Unido e qualquer outro regulamento diretamente aplicável relacionado a dados proteção e privacidade. Todos os membros da equipe de pesquisa receberam treinamento ICH GCP e, portanto, estão cientes da importância da confidencialidade do paciente. As informações médicas dos participantes individuais obtidas como resultado deste estudo são consideradas confidenciais e a divulgação a terceiros é proibida.

No momento do consentimento, os participantes receberão um número de identificação de participante exclusivo. Uma chave para essas informações, juntamente com os formulários de consentimento (contendo identificadores de pacientes) e CRFs pseudonimizados (identificados apenas pelo número de identificação do participante), serão armazenados separadamente em arquivos trancados, localizados em salas seguras dentro do CfWHR, UoL, com acesso restrito por cartão-chave para nomeados equipe de pesquisa clínica/administrativa que trabalha diretamente para a unidade. Os dados dos CRFs pseudonimizados serão transferidos para um banco de dados REDCap, protegido por senha e com acesso restrito a usuários nomeados, que será armazenado em um servidor seguro no UoL. Este servidor será copiado e mantido de acordo com os regulamentos de conformidade institucional para proteção de dados e segurança da informação.

O coordenador do estudo verificará consistentemente se toda a documentação do estudo armazenada no CfWHR é pseudonimizada e identificável apenas por um número único de identificação do estudo (exceto para formulários de consentimento assinados, que serão armazenados em um armário separado e trancado no CfWHR).

O Investigador Chefe preservará a confidencialidade dos participantes do estudo e cumprirá o Regulamento Geral de Proteção de Dados da UE de 2016 e a Lei de Proteção de Dados de 2018.

GARANTIA DE QUALIDADE E CONTROLE DE QUALIDADE DE DADOS

Sistemas de garantia de qualidade, incluindo todos os elementos descritos neste protocolo, foram/serão implementados em instituições relevantes com responsabilidade por este estudo. O QC é aplicado a cada estágio do tratamento de dados para garantir que os dados sejam precisos, confiáveis ​​e processados ​​corretamente.

O local do estudo, instalações, laboratórios e todos os dados (incluindo fontes) e documentação devem estar disponíveis para auditoria e inspeção de GCP pelas autoridades competentes ou IEC. Tais auditorias/inspeções podem ocorrer em qualquer local onde a atividade relacionada ao estudo esteja ocorrendo (o(s) local(is) do Patrocinador, o CfWHR ou em qualquer local do investigador, incluindo laboratórios).

A equipe do centro deve auxiliar em todos os aspectos da auditoria/inspeção e estar totalmente ciente da estratégia de comunicação do Patrocinador para estudos únicos e multicêntricos. Isso inclui sistemas de gerenciamento para o processo de luz verde antes do recrutamento de participantes no local.

RETENÇÃO DE REGISTROS

O investigador no centro de LWH deve tomar providências para armazenar os documentos essenciais do estudo (conforme definido em Documentos Essenciais para a Condução de um Estudo Clínico (ICH E6 (R2), Diretriz para Boas Práticas Clínicas)), incluindo o Arquivo de Estudo do Investigador, até o O patrocinador ou o CfWHR informa ao investigador que os documentos não devem mais ser retidos.

Além disso, o investigador é responsável pelo arquivamento de todos os documentos de origem relevantes para que os dados do estudo possam ser comparados com os dados de origem após a conclusão do estudo (por exemplo, no caso de inspeção das autoridades). O investigador é obrigado a garantir o armazenamento contínuo dos documentos, mesmo se o investigador, por exemplo, deixar a clínica/consultório ou se aposentar antes do final do período de armazenamento exigido. A delegação deve ser documentada por escrito. O CfWHR se compromete a armazenar todos os dados eletrônicos relacionados ao banco de dados preenchido, exceto os documentos de origem pertencentes ao local de investigação individual, que são mantidos apenas pelo investigador. No momento em que é decidido que a documentação do estudo não é mais necessária; o Investigador será responsável pela destruição de toda a documentação específica do estudo do local e o Patrocinador/CfWHR será responsável pela destruição de todos os materiais relacionados ao estudo retidos.

A verificação do consentimento informado apropriado será possibilitada pelo fornecimento de cópias do ICF assinado pelos participantes ao CfWHR pelo LWH (local de recrutamento). Isso requer que os dados do nome sejam transferidos para o CfWHR, o que é explicado no PIS. O CfWHR preservará a confidencialidade dos participantes do estudo e o UoL é um controlador de dados registrado no Information Commissioners Office.

DESCONTINUAÇÃO DO ESTUDO

Se este estudo for interrompido prematuramente (por exemplo, devido à segurança), todos os participantes devem ser informados e o motivo da descontinuação deve ser escrito no formulário de final de estudo para cada participante. Se um participante foi retirado completamente do estudo enquanto o estudo ainda está em andamento, um formulário de final de estudo deve ser preenchido.

INDENIZAÇÃO A indenização profissional da Universidade de Liverpool e o seguro de ensaios clínicos serão aplicados conforme apropriado.

PATROCINADOR Universidade de Liverpool.

FINANCIAMENTO Este estudo é financiado pelo Harris-Wellbeing Preterm Birth Center e pelo Center for Women's Health Research.

AUDITORIAS O estudo pode estar sujeito a órgãos reguladores de inspeção e auditoria para garantir a adesão ao GCP e à Estrutura de Política do Reino Unido para Pesquisa em Saúde e Assistência Social (v3.2 10 de outubro de 2017).

GERENCIAMENTO DO ESTUDO O gerenciamento diário do estudo será coordenado pelo Centro de Pesquisa em Saúde da Mulher, Departamento de Saúde da Mulher e da Criança.

GRUPO DE GERENCIAMENTO DO ESTUDO (SMG) Um Grupo de Gerenciamento do Estudo será formado incluindo o CI, outros investigadores principais / equipe central de gerenciamento do estudo que são essenciais para o funcionamento diário do estudo. O SMG será responsável pela execução e gerenciamento diário do estudo e se reunirá em intervalos regulares durante o curso do estudo. A frequência das reuniões será decidida pelo CI. No entanto, espera-se que ocorram pelo menos mensalmente. Este grupo pode consistir nos seguintes membros da equipe principal de pesquisa, no entanto, nem todos são obrigados a comparecer pessoalmente a cada reunião. A frequência obrigatória é indicada por um *.

• *Investigador Chefe
• Gerente de pesquisa
• *Co-requerentes
• Representante do patrocinador

COMITÊS DE SUPERVISÃO Este estudo não reunirá um Comitê Diretivo ou um Comitê Independente de Monitoramento de Dados e Segurança (ISDMC), pois este é um estudo de coorte prospectivo não intervencional de baixo risco. A supervisão será fornecida pelo SMG e pelo Patrocinador.

FIM DO ESTUDO O estudo terminará quando a última mulher recrutada tiver dado à luz e ela e seu bebê tiverem alta do hospital, ou 1 mês após o parto, o que ocorrer primeiro e todas as análises planejadas dos dados coletados tiverem ocorrido.