2 型糖尿病における運動能力とトレーニング能力 (EXTRA-T2D) (EXTRA-T2D)

2 型糖尿病 (T2D) は加齢に関連する病気で、老化が促進された状態であると考えられています。 実際、それは、高齢者の複合疾患、虚弱および身体障害と関連しており、生活の質を大きく損なうだけでなく、急性および特に慢性合併症の発生による寿命の短縮にも関連しており、その中で最も重要なものは心血管疾患（CVD）である。 ）。

老化および加齢関連疾患における有害な転帰の予測因子としての運動能力の低下。 身体的不活動および座りっぱなしの行動は、一般集団および糖尿病患者における全原因および心血管疾患の罹患率および死亡率の増加と関連していることが示されています。 心肺機能と筋力の両方が独立した死亡予測因子であり、少なくとも部分的には肥満の増加を補うことが示されています。 特に、運動能力または耐容性、つまり個人が持続できる身体的運動の最大量は、従来の CVD 危険因子を超えて死亡率を予測することが示されており、無症候性の高齢者や高齢者の予測アルゴリズムに含めるべき予後変数として提案されています。 T2Dなどの慢性疾患に苦しんでいる人。 これは心肺運動テストによって評価でき、通常はピーク出力 (PPO またはピーク作業量) またはピーク酸素消費量 (VO2peak) として測定されます。 個々の遺伝的背景にも依存しますが、体力/運動能力のレベルは主に身体活動量 (PA) によって決まります。そのため、一般集団および T2D 患者では、運動量の削減と併せて、PA を強く推奨します。休憩）、座りっぱなしの時間は、PA とは関係なく悪影響を及ぼします。 T2D 患者においては、全体的な健康上の利点に加えて、PA/運動は血糖コントロール、CVD 危険因子、幸福感の改善にも効果的であることが、我々のグループでも示されています。

いくつかの研究では、T2D 患者は非糖尿病の個人と比較して運動能力や耐容性が低下していることが示されていますが、他の報告では、特に血糖が適切に管理されている場合に何らかの欠陥があることは示されていません。 運動（有酸素）能力障害の根底にあるメカニズムを調査する研究では、（a）肺が動脈血に酸素を供給する能力の異常が報告されています。 (b) 循環需要を満たす心臓および血管系。 (c) 酸素を抽出するための末梢組織。 特に、T2D患者では、非糖尿病被験者と比較して、換気効率の低下、末梢酸素抽出の低下、心拍数調整の障害、無酸素性閾値の低下が示されています。 さらに、T2D 患者は筋疲労性の増加を伴う神経筋障害を示しました。 私たちのグループは、等尺性および動的筋力と持久力の低下を示すことにより、T2D の神経筋機能不全の特徴付けに貢献しました。

高齢化する T2D 人口の運動能力が低下する理由は不明です。

しかし、既存の研究のほとんどは横断的なデザインであるため、T2D 患者の運動能力が低下する理由はまだ不明です。 一方で、いくつかの報告で示されているように、これらの人々は非糖尿病の人々よりも運動量が少ない可能性があり、これは病気の発症の危険因子としての身体的不活動と座りっぱなしの行動の既知の役割と一致しています。 一方で、T2D 患者は、高血糖の影響により、運動トレーニングに対する反応が鈍くなる可能性があります (トレーニング能力の低下)。 これらの影響には、HbA1c レベルの改善により少なくとも部分的に回復可能ないくつかの欠損を伴う、不十分な血糖コントロールの急性影響と、明白な合併症の発症前に発生する換気、心肺、および神経筋機能の微妙な障害を伴う高血糖の慢性的な影響が含まれます。運動能力の低下との関係は十分に確立されています。 さらに、正確に一致する対照者と比較して、T2D 患者の一親等血縁者では VO2 ピークの減少が観察されており、T2D の素因となる遺伝的背景の役割の可能性を示唆しています。 運動能力とトレーニング可能性の低下に関与している可能性のあるもう1つのメカニズムは、T2Dおよびメタボリックシンドロームの患者の特徴である慢性の軽度の炎症であり、私たちのグループが示したように、これらの人々を運動トレーニングプログラムに参加させることで対抗できる可能性があります。

運動能力の低下とトレーニング能力の低下は、老化、心臓代謝障害、身体障害の初期マーカーと考えられます。 したがって、運動能力とその心肺機能および神経筋の決定要因を評価することは、有害な転帰を予測し、個別化されたトレーニング介入の設計と実施に役立ち、高齢者および/または T2D 患者における治療戦略の効果を評価するツールとして機能する可能性があります。

2. 目的

このプロジェクトは、以下を明確にするために、T2D 患者の訓練可能性を評価することを目的としています。

ａ．運動能力の低下が反応（トレーニング能力）の障害によるものなのか、それともトレーニングへの遵守の低下によるものなのか。 b.これらは、関係するメカニズムと、トレーニング可能性を予測する呼吸器、心血管、神経筋、炎症、ホルモン、代謝パラメータです。

3. 設計と方法

3.1 デザイン これは、「2 型糖尿病における運動能力と TRA の可能性 (EXTRA-T2D)」と題された、T2D 患者と非糖尿病患者を比較する単一施設、非盲検、縦断的介入研究です。

参加者は次のことに取り組みます。

1. 反応（および血糖コントロールの影響）を評価するための、6か月の監視付き有酸素トレーニングおよび筋力トレーニングプログラム。
2. 遵守状況（およびトレーニング解除による影響の可能性）を評価するためのトレーニング後 6 か月のフォローアップ。

測定は、ベースライン (T0)、6 か月のトレーニングの終了時 (T1)、および 6 か月のトレーニング後のフォローアップの終了時 (T2) に行われます。

登録時に、参加者には加速度計と、12 か月間を通して日常生活の活動を監視するための活動日誌が与えられます。 これらの各時点で、参加者には、PA、運動の障壁、健康関連の生活の質 (QoL)、および心理的幸福度を評価するためのアンケートが与えられます。 その後、被験者は4つの異なる日に研究エンドポイントについて評価されます。1日目から3日目はローマ大学「フォロ・イタリコ」の運動生理学研究室で、4日目はサンタンドレア大学病院（ローマ大学「ラ・サピエンツァ」）で行われます。 ")。

1 日目に、加速度計とアンケートが収集され、参加者は人体計測パラメータと安静時の換気および心肺機能の評価を受け、その後、ピーク出力 (PPO) として持久力運動能力を評価するために、課題が失敗するまでランプ増分サイクリング テストが行​​われます。 ）および運動に応じた換気および心肺機能。

2 日目には、トレーニング可能性の評価から参加者の日ごとの変動を分離するために、以前に提案されたようにランプ テストが繰り返されます。

3日目には、参加者は神経筋検査を実施します。 4日目に、参加者はルーチンの生化学検査と血液サンプル採取、心臓および筋肉の磁気共鳴画像法（MRI）検査（T0およびT1のみ）を受ける。

3.1.1. 参加者 この研究には、女性 12 名と男性 12 名の T2D 患者 24 名と、対照群として年齢と性別が一致した非糖尿病ボランティア 24 名が登録されます。

合併症の有無は、正常な心電図、頸動脈および下肢のドップラー超音波検査、眼底、アルブミン尿、eGFR、バイオセシオメーターで測定される振動知覚閾値に基づいて評価されます。 非糖尿病参加者の追加基準は、正常な心電図、頸動脈および下肢のドップラー超音波検査、アルブミン尿、および eGFR に基づいて評価される、CVD および腎疾患がないことです。

3.1.2. 募集 T2D 患者は、サンタンドレア大学病院 (ローマ大学「ラ・サピエンツァ」) の外来糖尿病クリニックで募集されます。 上記の基準を満たす患者は、糖尿病専門医によって特定され、インフォームドコンセントの声明に署名するよう求められ、安静時の心電図や臨床判断に基づいて心エコー図や心電図トレッドミルなどの心血管評価のための心臓検査を受けます。試験に参加するための許可を得るために。

非糖尿病ボランティアは、サンタンドレア大学病院の内分泌科に通う非糖尿病患者と、サンタンドレア大学病院（ローマ大学「ラ・サピエンツァ」）とローマ大学の両方の大学職員の中から募集される。」フォロ・イタリコ」。

3.1.3. 介入 T2D患者と非糖尿病対照者の両方が、ローマ大学財団「フォロ・イタリコ」のスポーツ・運動医学センターのジム施設で、ハイテク機器を備えた6か月の監視付き運動トレーニングプログラムを実施します。 、イタリア糖尿病協会の呼びかけにこのプロジェクトに関与した 2 つのユニットを共同で申請した結果、テクノジム (イタリア、チェゼーナ) からローマ大学「フォロ イタリコ」に寄贈された新しいコンセプトのマシン。

プログラムは、5 分間のウォームアップ、30 分間の持久運動、30 分間の抵抗運動、5 分間の柔軟性、および 5 分間のクールダウンで構成される、各 75 分の週 2 セッションで構成されます。 トレーニング負荷は、各トレーニング セッション中に CR-10 知覚運動量評価 (RPE) スケールと NASA タスク負荷インデックス スケールを使用して監視されます。

30 分間の持久運動の試合は、サイクル エルゴメーター (Excite Live Run、Technogym S.p.A.) でパワー出力を記録し、ウェアラブル デバイス (Howdy Senior、ComfTech、イタリア、モンツァ) で呼吸周波数 (fR) と HR を測定して実行されます。そしてRPE。 作業率は、試合終了時の RPE 5/10 を目標として、増分テストで最初に PPO の 50% に設定され、この目標に到達するためにセッション内でパワー出力を調整できます。 運動強度の進行を調整し、fR、HR、または RPE の変化を評価するために、最大下増分テストも毎月実行されます。 開始電力出力は 30 W に設定され、実験テストで達成される HR ピークの 85% に達するまで、1 分ごとに 10 W ずつ増加します。

30分間のレジスタンスエクササイズは、動きの実行をリアルタイムでガイドし、最大ダイナミック値を測定できるセンサーを備えた電子制御レジスタンストレーニングマシン（Biostrength、Technogym）の使用を含む、大きな筋肉群を含む8～10のエクササイズで構成されます。力 (1 繰り返し最大、1RM)、および生の機械データのトレーニング後の抽出。 トレーニング プログラムの開始時に、参加者はレッグ プレス、チェスト プレス、ローロー バイオストレングス ライン マシンを使用して、1RM の 60% で 12 回を 3 セット行います。 3 台のマシンでの 1RM テストは 2 週間ごとに繰り返され、それに応じて 60% の目標が変更されます。

糖尿病参加者の場合、各トレーニングセッションの前、最中、後に血糖値の変動を血糖計を使ってモニタリングし、患者がエクササイズセッションを行う準備ができているか、炭水化物の統合や治療の調整が必要かどうかを判断し、トレーニング中の有害事象を回避します。セッションとその後の 6 ～ 48 時間（低血糖イベントなど）。

3.1.4. 結果の測定 主要エンドポイントは、持久力運動能力、つまり PPO の変化です。 副次エンドポイントには、換気、心肺、神経筋、炎症パラメータの変化が含まれます。 人体測定、代謝および（男性のみ）ホルモンパラメータ、運動の遵守と障壁、健康関連の QoL、心理的幸福度も評価されます。

これらの結果はコホート全体で評価され、全体的な訓練可能性を評価し、女性と男性を個別に評価し、性差を評価し、各個人でリスクのある患者を特定します。

3.2. 測定 3.2.1. 主要エンドポイント 運動能力は、ランプ増分テストの終了時に達成された PPO として測定され、最も近い秒単位で記録されます。 このテストは、ローマ大学「フォロ・イタリコ」の運動生理学研究室で、電磁ブレーキ付きサイクルエルゴメーター（オランダ、フローニンゲンのLode Excalibur Sport）を使用して実施されます。 20 W でベースライン ペダリングを 2 分間行った後、タスクが失敗する (つまり、70 rpm でのペダリング ケイデンスを 10 秒以上維持できなくなる) まで、出力は 1 W/s (20 W/分) ずつ増加します。 参加者は、代謝カート (Quark PFT、Cosmed、イタリア、ローマ) で測定された反応に対するケイデンスの潜在的な交絡効果を排除するために、ランプ テスト全体を通じてこのケイデンスを維持するように求められます。 単一参加者のトレーニング可能性は、T1 での増分テストの平均 PPO と T0 での 2 つの増分テストの平均 PPO との差のパーセンテージ (ΔPPO) として測定されます。 次に、T2D グループとコントロール グループの両方の ΔPPO が計算され、各グループの 1 人の参加者の ΔPPO を平均することによって比較されます。

3.2.2. 副次評価項目 換気機能

ローマ大学「フォロ・イタリコ」の運動生理学研究室で実施されるランプ増分テストの終了時に、以下のパラメーターが測定されます。

1. 呼吸周波数 (fR);
2. 知覚される労作と呼吸困難。ランプ中、毎分評価されます。増分テストと換気変数。
3. 換気効率。増分運動中に得られる二酸化炭素排出量の傾きに対する分時換気量 (V̇E) として測定されます。
4. 一酸化炭素（DLCO）および関連サブコンポーネントの安静時肺拡散能力（すなわち、肺毛細管容積および肺胞毛細管膜拡散能力）。
5. 努力肺活量および肺機能（最大換気量、肺容積、最大吸気圧および最大呼気）。
6. 換気の流れの形態。 心肺機能

ローマ大学「フォロ・イタリコ」の運動生理学研究室で実施されるランプ増分テストの終了時に、以下のパラメーターが測定されます。

1. V̇O2ピーク;
2. 換気閾値 (1 番目と 2 番目);
3. V̇O2仕事率の傾きとしての代謝効率。
4. HR および HR 回復 (HRR)。テスト中の HR ピークからテスト終了 1 分後の HR 値を差し引くことによって計算されます。
5. 酸素パルス、V̇O2/HR比として；
6. 血圧は、代謝カートと統合された自動機械を使用して増分検査の前、最中、後に測定されます。
7. 交感神経および副交感神経機能の指標としての心拍変動 (HRV)。 神経筋機能参加者は、ローマ大学「フォロ・イタリコ」の運動生理学研究室でさまざまな神経筋検査を実施し、外側広筋（VL）と内側広筋（VM）の力とHDsEMG活動を測定しながら、膝伸筋の神経筋機能を総合的に評価します。 ）利き腕の。 最大等尺性力、持続的な収縮、力の台形変化、および筋持久力のテストが実行されます。

次の特徴が抽出されます。

1. 筋力と持久力。
2. 神経ドライブ。
3. 神経駆動の源。
4. 運動単位伝導速度 (MUCV);
5. 筋線維伝導速度 (MFCV);
6. 神経筋効率;
7. 神経筋疲労の症状。
8. MU の採用および採用戦略。
9. 安定性を強制します。 心臓および筋肉の MRI 心臓および筋肉の MRI は、サンタンドレア大学病院 (ローマ大学「ラ サピエンツァ」) の放射線科で、T0 および T1 の参加者全員に対して GE Signa 1.5 Tesla (GE Healthcare、ミラノ、ミラノ) のみを使用して実施されます。イタリア）。

心臓 MRI では、以下の測定値を得るために左心室 (LV) および右心室 (RV) 画像が取得されます。

1. 左心室および右室の質量。
2. 拡張末期および収縮末期の体積。
3. ストローク量。
4. 駆出率;
5. 心拍出量。

大腿部 MRI では、次のパラメータが評価されます。

1. 筋肉の断面積。
2. 筋肉内脂肪。
3. 筋肉の密度。 炎症プロファイリング 以下のサイトカインは、ローマ大学「ラ・サピエンツァ」のトランスレーショナル・プレシジョン医学科で、カスタムアッセイ (Bioplex、Bio-Rad Lab) を使用したマルチプレックス生体 ELISA ベースのイムノアッセイにより、T0、T1 に二重にアッセイされます。 T2: インターロイキン (IL)-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-12p70、インターフェロン (IFN)-γ、および腫瘍壊死因子 (TNF)-α。 血清サンプルは主任研究者の研究室で分析されます。

ステロイドミクス 加齢と T2DM は男性の性腺機能低下症と視床下部-下垂体-副腎軸の変化と関連しているため、生殖腺および副腎ステロイドは、T0、T1、および T2 の男性参加者の血液および唾液サンプルで、米国の実験医学部門で分析されます。ローマ大学「ラ・サピエンツァ」では、最大 18 種類のステロイドを同時に評価できる最近検証された社内方法論を使用しています。 血液と唾液のサンプルは、ローマのサピエンツァ大学実験医学科のジャンフリッリ教授に送られ、同教授がこれらの分析を担当します。

代謝パラメータ: 空腹時血糖、インスリン、トリグリセリド、総コレステロール、HDL、LDL コレステロール、および (T2D 患者のみ) HbA1c は、サンタンドレア大学病院 (ローマ大学「ラ サピエンツァ」) の検査室ですべての参加者を対象に評価されます。 T0、T1、T2。

人体測定パラメータ: 人体測定特性 (BMI の計算による体重と身長、ウエストとヒップの比率、ウエストと身長の比率、および体型指数 [ABSI] の計算によるウエストとヒップ周囲) および体組成 (による生体インピーダンス分析）は、すべての参加者で評価されます。

運動の遵守と障壁: 12 か月の実験期間中、各参加者には手首に装着する 3 軸加速度計 (GENEActiv、Activinsights、ケンブリッジシャー、英国) が与えられ、活動日誌に記入して毎日の活動を登録することも求められます。 さらに、参加者はイタリア語版の短い形式の国際身体活動アンケートに記入するよう求められます。 運動に対する知覚された障壁も、身体活動に対する自己知覚の障壁アンケートを使用して評価されます。 参加者は、イタリア版の SF-36 健康調査と WHO-5 アンケートによって、健康関連の QoL と心理的幸福度がそれぞれ評価されます。

3.3 統計的分析

G*power 3.1.9.2 ソフトウェアを使用して、サンプル サイズを推定するためのアプリオリ検出力分析が実行されました。 T2D 患者と健常者のトレーニング能力の違いを報告する研究が少ないことを考慮して、私たちは PPO における潜在的な違いの効果の大きさを過大評価しないよう注意してきました。 したがって、計算では、次の入力情報とともに小さな効果サイズ (つまり 0.25) が考慮されています。

• 統計的検定: ANOVA 反復測定、相互作用内。
• α値：0.05、
• 1-β: 0.8;
• グループ: 2;
• 測定値: 2;
• 反復測定間の相関: 0.7。 結果として推定されたサンプルサイズはグループあたり 22 人の参加者でしたが、10% の脱落を考慮して、グループあたり 24 人の参加者が募集されます。

T2D 患者と非糖尿病対照間の運動能力の違いを評価するために、主要評価項目 (PPO) と副次評価項目 (換気、心肺、神経筋パラメータ) のベースライン (T0) 値が比較されます。

T2D患者と非糖尿病対照の間のトレーニング可能性の違いを評価するために、主要評価項目と副次評価項目におけるベースライン(T1-T0)からの変化が比較されます。

T2D患者と非糖尿病対照の間のアドヒアランスの違いを評価するために、主要評価項目と副次評価項目におけるトレーニング終了時（T2-T1）からの変化が比較されます。

パラメトリック変数とノンパラメトリック変数には、対応のないスチューデントの t 検定またはマン-ホイットニーの U 検定がそれぞれ使用されます。

さらに、スピアマンの rho による単変量相関と多変量線形回帰分析を使用して、運動能力 (つまり、トレーニング可能性) のベースラインからの変化の相関関係を特定します。