Treningskapasitet og treningsevne ved type 2-diabetes (EXTRA-T2D) (EXTRA-T2D)

Type 2 diabetes (T2D) er en aldersrelatert sykdom som regnes som en tilstand med akselerert aldring. Det er faktisk assosiert med multimorbiditet, skrøpelighet og fysisk funksjonshemming hos eldre voksne som vesentlig svekker livskvaliteten, samt med redusert levetid på grunn av forekomsten av akutte og spesielt kroniske komplikasjoner, hvorav den viktigste er hjerte- og karsykdom (CVD). ).

Redusert treningskapasitet som en prediktor for uønskede utfall ved aldring og aldersrelaterte sykdommer. Fysisk inaktivitet og stillesittende atferd har vist seg å være assosiert med økt sykelighet og dødelighet av alle årsaker og CVD i den generelle befolkningen og hos personer med diabetes. Både kardiorespiratorisk og muskelkondisjon har vist seg å være uavhengige prediktorer for død og å kompensere for økt fethet, i det minste delvis. Spesielt har treningskapasitet eller toleranse, det vil si den maksimale mengden fysisk anstrengelse som et individ kan tåle, vist seg å forutsi dødelighet utover tradisjonelle CVD-risikofaktorer og foreslått som prognostisk variabel for å inkluderes i prediktive algoritmer hos asymptomatiske aldrende individer eller i de som lider av kroniske lidelser som T2D. Det kan vurderes ved kardiopulmonal treningstesting og vanligvis måles som maksimal effekt (PPO eller topparbeid) eller topp oksygenforbruk (VO2peak). Selv om det også er avhengig av den individuelle genetiske bakgrunnen, er nivået av fysisk form/treningskapasitet i stor grad bestemt av mengden fysisk aktivitet (PA), som derfor anbefales sterkt i befolkningen generelt og hos personer med T2D, sammen med reduksjon (og pause) av stillesittende tid, som utøver skadelige effekter uavhengig av PA. Hos pasienter med T2D, i tillegg til å gi generelle helsemessige fordeler, er PA/trening effektivt for å forbedre glukosekontroll, CVD-risikofaktorer og velvære, som også vist av vår gruppe.

Flere studier har vist at pasienter med T2D har redusert treningskapasitet eller toleranse sammenlignet med ikke-diabetikere, selv om andre rapporter ikke viste noen defekt, spesielt hvis blodsukkeret er godt kontrollert. Studier som undersøker mekanismene som ligger til grunn for den nedsatte treningskapasiteten (aerobic) har rapportert abnormiteter i evnen til (a) lungene til å oksygenere arterielt blod; (b) hjerte og karsystem for å møte sirkulasjonskravene; og (c) perifert vev for å trekke ut oksygen. Spesielt har redusert ventilasjonseffektivitet, redusert perifer oksygenekstraksjon, nedsatt hjertefrekvensjustering og lavere anaerob terskel blitt vist hos T2D-individer sammenlignet med ikke-diabetikere. I tillegg viste T2D-pasienter nevromuskulær svekkelse med økt muskeltretthet. Vår gruppe har bidratt til å karakterisere den nevromuskulære dysfunksjonen til T2D ved å vise en reduksjon av isometrisk og dynamisk muskelstyrke og utholdenhet.

Årsakene til den lavere treningskapasiteten i den aldrende T2D-populasjonen er uklare.

Men på grunn av tverrsnittsdesignet til de fleste av de eksisterende studiene, er årsakene til den lavere treningskapasiteten hos T2D-pasienter fortsatt uklare. På den ene siden kan disse individene trene mindre enn ikke-diabetikere, som vist av flere rapporter, i samsvar med den kjente rollen til fysisk inaktivitet og stillesittende atferd som risikofaktorer for utvikling av sykdommen. På den annen side kan personer med T2D reagere mindre på treningstrening (redusert treningsevne), på grunn av effekter av hyperglykemi. Disse effektene inkluderer den akutte virkningen av dårlig glykemisk kontroll, med flere underskudd som i det minste delvis reversible ved forbedring av HbA1c-nivåer, og de kroniske konsekvensene av hyperglykemi, med subtile svekkelser i ventilasjons-, kardiorespiratorisk og nevromuskulær funksjon som oppstår før utbruddet av åpenbare komplikasjoner, forholdet mellom med redusert treningskapasitet er godt etablert. I tillegg har en reduksjon i VO2-topp blitt observert hos førstegrads slektninger til T2D-individer versus nøyaktig matchede kontroller, noe som antyder en mulig rolle av den genetiske bakgrunnen som disponerer for T2D. En annen mekanisme som kan være involvert i redusert treningskapasitet og treningsevne er den kroniske lavgradige betennelsen som karakteriserer pasienter med T2D og det metabolske syndromet og potensielt motvirket ved å engasjere disse individene i treningsprogrammer, som vist av vår gruppe.

Nedsatt treningskapasitet og redusert treningsevne kan betraktes som tidlige markører for aldring, kardiometabolske lidelser og fysisk funksjonshemming. Vurdering av treningskapasitet og dens kardiorespiratoriske og nevromuskulære determinanter kan derfor forutsi uønskede utfall, hjelpe til med å designe og implementere tilpassede treningsintervensjoner, og tjene som et verktøy for å evaluere effekten av terapeutiske strategier hos aldrende mennesker og/eller individer med T2D.

2. MÅL

Dette prosjektet er rettet mot å vurdere treningsevnen til pasienter med T2D for å avklare:

en. om redusert treningskapasitet skyldes nedsatt respons (treningsevne) eller redusert etterlevelse av trening; b. som er de involverte mekanismene og de respiratoriske, kardiovaskulære, nevromuskulære, inflammatoriske, hormonelle og metabolske parametere som forutsier treningsevne.

3. DESIGN OG METODER

3.1 Design Dette er en enkeltsenter, åpen, longitudinell intervensjonsstudie som sammenligner T2D versus ikke-diabetikere med tittelen "Treningskapasitet og treningsevne ved type 2-diabetes (EXTRA-T2D)".

Deltakerne vil være engasjert i:

1. et 6-måneders overvåket aerobic- og styrketreningsprogram, for å vurdere respons (og virkningen av glykemisk kontroll);
2. en 6-måneders oppfølging etter trening, for å vurdere etterlevelse (og mulig effekt av avtrening).

Målinger vil bli utført ved baseline (T0), ved slutten av 6-måneders trening (T1), og ved slutten av 6-måneders oppfølging etter trening (T2).

Ved påmelding vil deltakerne få et akselerometer og en aktivitetsdagbok for å overvåke dagliglivets aktiviteter gjennom hele 12-månedersperioden. På hvert av disse tidspunktene vil deltakerne få utdelt spørreskjemaene for vurdering av PA, barrierer for trening, helserelatert livskvalitet (QoL) og psykologisk velvære. De vil deretter bli evaluert for studiens endepunkter på fire forskjellige dager, på dag 1-3 ved Exercise Physiology Laboratory ved Universitetet i Roma "Foro Italico" og på dag 4 ved Sant'Andrea Universitetssykehus (Universitetet i Roma "La Sapienza" ").

På dag 1 vil akselerometeret og spørreskjemaene samles inn, og deltakerne vil gjennomgå vurdering av antropometriske parametere og ventilasjons- og kardiorespiratorisk funksjon i hvile, etterfulgt av en rampe inkrementell sykkeltest inntil oppgavesvikt for å vurdere utholdenhetstreningskapasiteten som toppeffekt (PPO) ) og ventilasjons- og kardiorespiratorisk funksjon som respons på trening.

På dag 2 vil rampetesten bli gjentatt, som tidligere foreslått, for å skille mellom deltakernes dag-til-dag variasjon fra vurderingen av trenbarhet.

På dag 3 skal deltakerne utføre nevromuskulære tester. På dag 4 vil deltakerne gjennomgå rutinemessig biokjemisk testing og blodprøvetaking samt hjerte- og muskelmagnetisk resonansavbildning (MRI) (kun ved T0 og T1).

3.1.1. Deltakere Denne studien vil inkludere 24 pasienter med T2D, 12 kvinner og 12 menn, og 24 frivillige ikke-diabetikere med samsvar med alder og kjønn som fungerer som kontrollgruppe.

Fravær av komplikasjoner vil bli vurdert basert på normal EKG, carotis og underekstremitet Doppler ultralyd, fundus oculi, albuminuri, eGFR, vibrasjonspersepsjonsterskel målt med et biotesiometer. Ytterligere kriterier for ikke-diabetikere er fravær av CVD og nyresykdom, vurdert basert på normalt EKG, carotis og doppler-ultralyd i underekstremiteter, albuminuri og eGFR.

3.1.2. Rekruttering Pasienter med T2D vil bli rekruttert ved poliklinisk diabetesklinikk ved Sant'Andrea universitetssykehus (Universitetet i Roma "La Sapienza"). Pasienter som oppfyller kriteriene ovenfor vil bli identifisert av diabetologen, bedt om å signere en erklæring om informert samtykke, og underkastes en kardiologisk undersøkelse for kardiovaskulær evaluering, inkludert hvile-EKG og, basert på klinisk vurdering, et ekkokardiogram og/eller en EKG-tredemølle test, for å få klarering for deltakelse i rettssaken.

De ikke-diabetiske frivillige vil bli rekruttert blant ikke-diabetespasienter som går på endokrinologisk enhet ved Sant'Andrea University Hospital og universitetspersonell ved både Sant'Andrea University Hospital (University of Roma "La Sapienza") og University of Roma " Foro Italico".

3.1.3. Intervensjon Både T2D-pasienter og ikke-diabetikere vil utføre et 6-måneders overvåket treningsprogram på treningssenteret til Center for Sports and Physical Exercise Medicine ved Foundation of University of Roma "Foro Italico", utstyrt med høyteknologisk , nye konseptmaskiner donert av Technogym (Cesena, Italia) til Universitetet i Roma "Foro Italico" som et resultat av felles søknad fra de to enhetene som er involvert i dette prosjektet til en oppfordring fra det italienske diabetesselskapet.

Programmet vil bestå av 2 økter/uke à 75 min hver, bestående av 5 min oppvarming, 30 min utholdenhetstrening, 30 min motstandstrening, 5 min fleksibilitet og 5 min nedkjøling. Treningsbelastningen vil bli overvåket med CR-10 Rating of Perceived Exertion (RPE)-skalaen og NASA-oppgavebelastningsindeksskalaen under hver treningsøkt.

Den 30-minutters utholdenhetstreningen vil bli utført på et syklusergometer (Excite Live Run, Technogym S.p.A.) som registrerer kraftuttak, mens det også måles respirasjonsfrekvens (fR) og HR med en bærbar enhet (Howdy Senior, ComfTech, Monza, Italia) og RPE. Arbeidshastigheten vil i utgangspunktet bli satt til 50 % av PPO ved den inkrementelle testen med sikte på en RPE på 5/10 ved slutten av kampen, og dermed tillate justeringer i kraftuttaket innen økten for å nå dette målet. En submaksimal inkrementell test vil også bli utført hver måned for å justere treningsintensitetsprogresjonen og vurdere endringer i fR, HR eller RPE. Starteffekten settes til 30 W og økes med 10 W hvert minutt til man når 85 % av HR-toppen oppnådd i den eksperimentelle testen.

Motstandsøvelsen på 30 minutter vil bestå av 8 til 10 øvelser som involverer store muskelgrupper, inkludert bruk av elektronisk styrt motstandstreningsmaskin (Biostrength, Technogym), utstyrt med sensorer som muliggjør sanntidsveiledning av bevegelsesutførelse, måling av maksimal dynamikk kraft (1-Repetisjon maksimum, 1RM), og utvinning av rå mekaniske data etter trening. I begynnelsen av treningsprogrammet vil deltakerne utføre 3 sett med 12 repetisjoner på 60 % av 1RM ved hjelp av benpress, brystpress og lavrads Biostrength-linjemaskiner. 1RM-testen på de tre maskinene vil bli gjentatt hver 2. uke for å endre 60 %-målet tilsvarende.

Hos diabetikere vil glykemiske variasjoner bli overvåket før, under og etter hver treningsøkt, ved hjelp av en glukosemåler, for å avgjøre om pasientene er klare til å utføre treningsøkten eller trenger karbohydratintegrasjon eller behandlingsjustering, for å unngå uønskede hendelser under treningsøkten. økt og de følgende 6-48 timene (f.eks. hypoglykemiske hendelser).

3.1.4. Resultatmål Det primære endepunktet er endring i utholdenhetstreningskapasitet, dvs. PPO. Sekundære endepunkter inkluderer endringer i ventilasjons-, kardiorespiratoriske og nevromuskulære og inflammatoriske parametere. Antropometriske, metabolske og (bare hos menn) hormonelle parametere, overholdelse og barrierer for trening, helserelatert QoL og psykologisk velvære vil også bli vurdert.

Disse resultatene vil bli vurdert i hele kohorten, for å evaluere generell treningsevne, hos kvinner versus menn separat, for å vurdere kjønnsforskjeller, og i hver enkelt, for å identifisere pasienter i fare.

3.2. Mål 3.2.1. Primært endepunkt Treningskapasitet vil bli målt som PPO oppnådd ved slutten av rampen inkrementell test, registrert til nærmeste sekund. Testen vil bli utført ved Exercise Physiology Laboratory ved Universitetet i Roma "Foro Italico" på et elektromagnetisk bremset sykkelergometer (Lode Excalibur Sport, Groningen, Nederland). Etter 2 minutter med baseline-tråkking ved 20 W, vil utgangseffekten økes med 1 W/s (20 W/min) inntil oppgavefeil (dvs. manglende evne til å opprettholde tråkkfrekvens ved 70 rpm i mer enn 10 s). Deltakerne vil bli bedt om å opprettholde denne tråkkfrekvensen gjennom enhver rampetest for å eliminere den potensielt forvirrende effekten av tråkkfrekvens på responser målt med en metabolsk vogn (Quark PFT, Cosmed, Roma, Italia). Treningsevne vil bli målt for enkeltdeltakere som den prosentvise forskjellen fra gjennomsnittlig PPO for de inkrementelle testene ved T1 og gjennomsnittlig PPO for de to inkrementelle testene ved T0 (ΔPPO). ΔPPO for både T2D og kontrollgrupper vil deretter bli beregnet og sammenlignet ved å beregne gjennomsnittlig ΔPPO av enkeltdeltakere i hver gruppe.

3.2.2. Sekundære endepunkter Ventilasjonsfunksjon

Følgende parametere vil bli målt på slutten av den inkrementelle rampetesten utført ved Exercise Physiology Laboratory ved Universitetet i Roma "Foro Italico":

1. Respirasjonsfrekvens (fR);
2. Opplevd anstrengelse og dyspné, vurdert hvert minutt under rampen. Den inkrementelle testen sammen med ventilasjonsvariabler;
3. Ventilasjonseffektivitet, målt som minuttventilasjon (V̇E) til karbondioksidutgangshelling oppnådd under inkrementell trening;
4. Hvilende lungediffusjonskapasitet for karbonmonoksid (DLCO) og relaterte underkomponenter (dvs. pulmonært kapillærvolum og alveolær kapillærmembrandiffunderende kapasitet);
5. Forsert vitalkapasitet og lungefunksjon (maksimal ventilasjonsventilasjon, lungevolum, maksimalt inspirasjonstrykk og maksimalt ekspiratorisk);
6. Ventilatorisk strømningsmorfologi. Kardiorespiratorisk funksjon

Følgende parametere vil bli målt på slutten av den inkrementelle rampetesten utført ved Exercise Physiology Laboratory ved Universitetet i Roma "Foro Italico":

1. V̇O2peak;
2. Ventilatoriske terskler (første og andre);
3. Metabolsk effektivitet, som V̇O2-arbeidshastighet helling;
4. HR- og HR-gjenoppretting (HRR), beregnet ved å trekke HR-verdien 1 min etter testslutt fra HR-toppen under testen;
5. Oksygenpuls, som V̇O2/HR-forhold;
6. Blodtrykk, målt før, under og etter inkrementell test med en automatisk maskin integrert med stoffskiftevognen;
7. HR-variabilitet (HRV), som en indeks for sympatisk og parasympatisk funksjon. Nevromuskulær funksjon Deltakerne vil utføre forskjellige nevromuskulære tester ved Exercise Physiology Laboratory ved Universitetet i Roma "Foro Italico" for å evaluere den nevromuskulære funksjonen til kneekstensorene, mens de måler kraft og HDsEMG-aktivitet til vastus lateralis (VL) og vastus medialis (VM) ) av det dominerende lemmet. Tester av maksimal isometrisk kraft, vedvarende sammentrekninger, trapesformede endringer i kraft og muskelutholdenhet vil bli utført.

Følgende funksjoner vil bli trukket ut:

1. Muskelstyrke og utholdenhet;
2. Nevral drift;
3. Kilder til neural drift;
4. Motorenhets ledningshastighet (MUCV);
5. Muskelfiberledningshastighet (MFCV);
6. Nevromuskulær effektivitet;
7. Nevromuskulære manifestasjoner av tretthet;
8. MU rekruttering og derekruttering strategier;
9. Tving stabilitet. Hjerte- og muskel-MR Hjerte- og muskel-MR vil bli utført ved radiologienheten ved Sant'Andrea universitetssykehus (Universitetet i Roma "La Sapienza") hos alle deltakere ved T0 og T1 kun ved bruk av en GE Signa 1.5 Tesla (GE Healthcare, Milano, Italia).

Ved hjerte-MR vil venstre ventrikulære (LV) og høyre ventrikulære (RV) bilder bli tatt for å få mål på:

1. LV og RV masse;
2. endediastoliske og endesystoliske volumer;
3. slagvolumer;
4. utstøtingsfraksjon;
5. hjerteutgang.

Ved lår-MR vil følgende parametere vurderes:

1. muskel tverrsnittsareal;
2. intramuskulært fett;
3. muskeltetthet. Inflammatorisk profilering Følgende cytokiner vil bli analysert i duplikat ved Institutt for translasjonell og presisjonsmedisin ved Universitetet i Roma "La Sapienza" ved multipleks biometrisk ELISA-basert immunoassay, ved bruk av tilpasset analyse (Bioplex, Bio-Rad Lab) ved T0, T1 og T2: Interleukin (IL)-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-12p70, interferon (IFN)-y og tumornekrosefaktor (TNF)-α. Serumprøver vil bli analysert i laboratoriet til hovedetterforskeren.

Steroidomi Siden aldring og T2DM er assosiert med mannlig hypogonadisme og endring av hypothalamus-hypofyse-binyreaksen, vil gonade- og binyresteroider bli analysert i blod- og spyttprøver fra mannlige deltakere ved T0, T1 og T2 ved Institutt for eksperimentell medisin. Universitetet i Roma "La Sapienza" bruker en nylig validert intern metodikk som er i stand til å vurdere opptil 18 steroider samtidig. Blod- og spyttprøver vil bli sendt til Prof. Gianfrilli, Institutt for eksperimentell medisin, Sapienza Universitetet i Roma, som vil være ansvarlig for disse analysene.

Metabolske parametere: Fastende glukose, insulin, triglyserider, total-, HDL- og LDL-kolesterol, og (kun hos T2D-pasienter) HbA1c vil bli vurdert ved Laboratory Unit ved Sant'Andrea University Hospital (University of Roma "La Sapienza") hos alle deltakerne T0, T1 og T2.

Antropometriske parametere: Antropometriske egenskaper (kroppsvekt og høyde med beregning av BMI, midje- og hofteomkrets med beregning av midje-til-hofte-forhold, midje-til-høyde-forhold og A Body Shape Index [ABSI]) og kroppssammensetning (av bioimpedansanalyse) vil bli evaluert i alle deltakerne.

Treningsoverholdelse og barrierer: I løpet av den 12 måneder lange eksperimentelle perioden vil hver deltaker få et håndleddsbåret triaksialt akselerometer (GENEActiv, Activinsights, Cambridgeshire, Storbritannia) og vil også bli bedt om å registrere daglige aktiviteter ved å fylle ut aktivitetsdagbøker. I tillegg vil deltakerne bli bedt om å fylle ut den italienske versjonen av kortskjemaet International Physical Activity Questionnaire. Opplevde barrierer for trening vil også bli evaluert ved å bruke spørreskjemaet Self-perceived Barriers for Physical Activity Questionnaire. Deltakerne vil bli evaluert for helserelatert QoL og psykologisk velvære av den italienske versjonen av henholdsvis SF-36 Health Survey og WHO-5 spørreskjemaet.

3.3 STATISTISK ANALYSE

En a priori effektanalyse har blitt utført for å estimere prøvestørrelsen ved å bruke G*power 3.1.9.2-programvaren. Gitt mangelen på studier som rapporterer forskjeller i treningsevne mellom T2D og friske individer, har vi vært forsiktige med å ikke overvurdere effektstørrelsen av eventuelle potensielle forskjeller i PPO. Derfor har en liten effektstørrelse (dvs. 0,25) blitt vurdert for beregningen, sammen med følgende inndatainformasjon:

• Statistisk test: ANOVA gjentatte mål, innenfor-mellom interaksjon;
• a-verdi: 0,05;
• 1-p: 0,8;
• Grupper: 2;
• Mål: 2;
• Korrelasjon mellom gjentatte mål: 0,7. Den resulterende estimerte prøvestørrelsen var 22 deltakere per gruppe, men med tanke på et frafall på 10 %, vil 24 deltakere per gruppe rekrutteres.

For å vurdere forskjeller i treningskapasitet mellom T2D-pasienter og ikke-diabetiske kontroller, vil baseline (T0) verdier for det primære endepunktet (PPO) og sekundære endepunktene (ventilatoriske, kardiorespiratoriske og nevromuskulære parametere) sammenlignes.

For å vurdere forskjeller i treningsevne mellom T2D-pasienter og ikke-diabetiske kontroller, vil endring fra baseline (T1-T0) i det primære endepunktet og det sekundære endepunktet sammenlignes.

For å vurdere forskjeller i etterlevelse mellom T2D-pasienter og ikke-diabetikerkontroller, vil endring fra end-of-training (T2-T1) i det primære endepunktet og det sekundære endepunktet sammenlignes.

Den uparrede Students t-testen eller Mann-Whitney U-testen vil bli brukt for henholdsvis parametriske og ikke-parametriske variabler.

I tillegg vil univariate korrelasjoner ved Spearmans rho og multivariable lineære regresjonsanalyser bli brukt for å identifisere korrelater av endring fra baseline i treningskapasitet (dvs. treningsevne).