Capacidad de ejercicio y capacidad de entrenamiento en diabetes tipo 2 (EXTRA-T2D) (EXTRA-T2D)

La diabetes tipo 2 (T2D) es una enfermedad relacionada con la edad que se considera una condición de envejecimiento acelerado. De hecho, se asocia con multimorbilidad, fragilidad y discapacidad física en los adultos mayores que deterioran sustancialmente la calidad de vida, así como con una vida útil reducida debido a la aparición de complicaciones agudas y, en particular, crónicas, la más importante de las cuales es la enfermedad cardiovascular (ECV). ).

Reducción de la capacidad de ejercicio como predictor de resultados adversos en el envejecimiento y enfermedades relacionadas con la edad. Se ha demostrado que la inactividad física y el comportamiento sedentario están asociados con una mayor morbilidad y mortalidad por cualquier causa y ECV en la población general y en personas con diabetes. Se ha demostrado que tanto la aptitud cardiorrespiratoria como la muscular son predictores independientes de muerte y compensan el aumento de la gordura, al menos en parte. En particular, se ha demostrado que la capacidad o tolerancia al ejercicio, es decir, la cantidad máxima de esfuerzo físico que un individuo puede soportar, predice la mortalidad más allá de los factores de riesgo de ECV tradicionales y se ha propuesto como variable pronóstica para ser incluida en algoritmos predictivos en individuos asintomáticos que envejecen o en aquellos que sufren de trastornos crónicos como T2D. Se puede evaluar mediante pruebas de ejercicio cardiopulmonar y, por lo general, se mide como producción de potencia máxima (PPO o trabajo máximo) o consumo máximo de oxígeno (VO2máx). Aunque también depende de los antecedentes genéticos individuales, el nivel de aptitud física/capacidad de ejercicio está determinado en gran medida por la cantidad de actividad física (AF), por lo que se recomienda encarecidamente a la población general y a las personas con DT2, junto con la reducción (y descanso) del tiempo sedentario, que ejerce efectos perjudiciales independientes de la AF. En pacientes con DT2, además de proporcionar beneficios generales para la salud, la AF/ejercicio es eficaz para mejorar el control de la glucosa, los factores de riesgo de ECV y el bienestar, como también lo demostró nuestro grupo.

Varios estudios han demostrado que los pacientes con DT2 tienen una capacidad o tolerancia al ejercicio reducida en comparación con las personas no diabéticas, aunque otros informes no mostraron ningún defecto, especialmente si la glucosa en sangre está bien controlada. Los estudios que investigan los mecanismos subyacentes al deterioro de la capacidad de ejercicio (aeróbico) han informado anormalidades en la capacidad de (a) los pulmones para oxigenar la sangre arterial; (b) corazón y sistema vascular para satisfacer las demandas circulatorias; y (c) tejidos periféricos para extraer oxígeno. En particular, se ha demostrado una disminución de la eficiencia ventilatoria, una extracción periférica de oxígeno reducida, un ajuste de la frecuencia cardíaca alterado y un umbral anaeróbico más bajo en personas con DT2 en comparación con sujetos no diabéticos. Además, los pacientes con DT2 mostraron deterioro neuromuscular con aumento de la fatigabilidad muscular. Nuestro grupo ha contribuido a caracterizar la disfunción neuromuscular de la DT2 al mostrar una reducción de la fuerza y ​​resistencia muscular isométrica y dinámica.

Las razones de la menor capacidad de ejercicio en la población con diabetes tipo 2 que envejece no están claras.

Sin embargo, debido al diseño transversal de la mayoría de los estudios existentes, las razones de la menor capacidad de ejercicio en pacientes con DT2 aún no están claras. Por un lado, estas personas podrían ejercitarse menos que las personas no diabéticas, como lo demuestran varios informes, en consonancia con el papel conocido de la inactividad física y el comportamiento sedentario como factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad. Por otro lado, las personas con DT2 pueden responder menos al entrenamiento físico (disminución de la capacidad de entrenamiento), debido a los efectos de la hiperglucemia. Estos efectos incluyen el impacto agudo de un control glucémico deficiente, con varios déficits al menos parcialmente reversibles al mejorar los niveles de HbA1c, y las consecuencias crónicas de la hiperglucemia, con alteraciones sutiles en la función ventilatoria, cardiorrespiratoria y neuromuscular que ocurren antes de la aparición de complicaciones manifiestas. cuya relación con la capacidad de ejercicio reducida está bien establecida. Además, se ha observado una reducción en el pico de VO2 en familiares de primer grado de personas con DT2 en comparación con controles emparejados con precisión, lo que sugiere un posible papel del trasfondo genético que predispone a la DT2. Otro mecanismo que podría estar involucrado en la reducción de la capacidad de ejercicio y la capacidad de entrenamiento es la inflamación crónica de bajo grado que caracteriza a los pacientes con DM2 y el síndrome metabólico y que se puede contrarrestar al involucrar a estos individuos en programas de entrenamiento físico, como lo demostró nuestro grupo.

La capacidad de ejercicio deteriorada y la capacidad de entrenamiento reducida pueden considerarse marcadores tempranos de envejecimiento, trastornos cardiometabólicos y discapacidad física. Por lo tanto, evaluar la capacidad de ejercicio y sus determinantes cardiorrespiratorios y neuromusculares puede predecir resultados adversos, ayudar a diseñar e implementar intervenciones de entrenamiento personalizadas y servir como una herramienta para evaluar el efecto de las estrategias terapéuticas en personas mayores y/o personas con DT2.

2. OBJETIVOS

Este proyecto tiene como objetivo evaluar la capacidad de entrenamiento de los pacientes con DT2 para aclarar:

a. si la capacidad de ejercicio reducida se debe a una respuesta deficiente (capacidad de entrenamiento) o una adherencia reducida al entrenamiento; b. cuáles son los mecanismos involucrados y los parámetros respiratorios, cardiovasculares, neuromusculares, inflamatorios, hormonales y metabólicos que predicen la entrenabilidad.

3. DISEÑO Y MÉTODOS

3.1 Diseño Este es un estudio de intervención longitudinal, de etiqueta abierta y de un solo centro que compara a personas con diabetes tipo 2 versus personas no diabéticas titulado "Capacidad de ejercicio y capacidad de entrenamiento en diabetes tipo 2 (EXTRA-T2D)".

Los participantes se dedicarán a:

1. un programa de entrenamiento aeróbico y de fuerza supervisado de 6 meses para evaluar la respuesta (y el impacto del control glucémico);
2. un seguimiento de 6 meses después del entrenamiento, para evaluar la adherencia (y el posible impacto del desentrenamiento).

Las mediciones se realizarán al inicio (T0), al final del entrenamiento de 6 meses (T1) y al final del seguimiento posterior al entrenamiento de 6 meses (T2).

En el momento de la inscripción, los participantes recibirán un acelerómetro y un diario de actividades para monitorear las actividades de la vida diaria durante todo el período de 12 meses. En cada uno de estos puntos de tiempo, los participantes recibirán los cuestionarios para la evaluación de la AF, las barreras para el ejercicio, la calidad de vida relacionada con la salud (QoL) y el bienestar psicológico. Luego serán evaluados para los criterios de valoración del estudio en cuatro días diferentes, los días 1-3 en el Laboratorio de Fisiología del Ejercicio de la Universidad de Roma "Foro Italico" y el día 4 en el Hospital Universitario Sant'Andrea (Universidad de Roma "La Sapienza ").

El día 1, se recogerá el acelerómetro y los cuestionarios y los participantes se someterán a una evaluación de los parámetros antropométricos y la función ventilatoria y cardiorrespiratoria en reposo, seguido de una prueba de ciclismo incremental en rampa hasta el fallo de la tarea para evaluar la capacidad de ejercicio de resistencia como producción de potencia máxima (PPO). ) y la función ventilatoria y cardiorrespiratoria en respuesta al ejercicio.

En el día 2, se repetirá la prueba de la rampa, como se sugirió anteriormente, para dividir la variabilidad diaria dentro de los participantes a partir de la evaluación de la capacidad de entrenamiento.

El día 3, los participantes realizarán pruebas neuromusculares. El día 4, los participantes se someterán a pruebas bioquímicas de rutina y recolección de muestras de sangre, así como imágenes de resonancia magnética (IRM) cardíaca y muscular (solo en T0 y T1).

3.1.1. Participantes Este estudio inscribirá a 24 pacientes con DT2, 12 mujeres y 12 hombres, y 24 voluntarios no diabéticos de la misma edad y sexo que servirán como grupo de control.

Se evaluará la ausencia de complicaciones en base a ECG normal, ecografía Doppler de carótidas y miembros inferiores, fondo de ojo, albuminuria, eGFR, umbral de percepción de vibraciones medido por un biotesiómetro. Los criterios adicionales para los participantes no diabéticos son la ausencia de ECV y enfermedad renal, evaluada en base a un ECG normal, ecografía Doppler de la carótida y las extremidades inferiores, albuminuria y eGFR.

3.1.2. Reclutamiento Los pacientes con DT2 serán reclutados en la Clínica de Diabetes ambulatoria del Hospital Universitario Sant'Andrea (Universidad de Roma "La Sapienza"). Los pacientes que cumplan con los criterios anteriores serán identificados por el diabetólogo, se les pedirá que firmen una declaración de consentimiento informado y se les someterá a un examen cardiológico para la evaluación cardiovascular, incluido un ECG en reposo y, según el juicio clínico, un ecocardiograma y/o un ECG en cinta ergométrica. prueba, para obtener autorización para participar en el ensayo.

Los voluntarios no diabéticos serán reclutados entre los pacientes no diabéticos que asisten a la Unidad de Endocrinología del Hospital Universitario Sant'Andrea y el personal universitario tanto del Hospital Universitario Sant'Andrea (Universidad de Roma "La Sapienza") como de la Universidad de Roma " Foro Itálico".

3.1.3. Intervención Tanto los pacientes con DM2 como los controles no diabéticos realizarán un programa de entrenamiento físico supervisado de 6 meses en el gimnasio del Centro de Medicina del Deporte y el Ejercicio Físico de la Fundación de la Universidad de Roma "Foro Itálico", equipado con equipos de alta tecnología. , máquinas de nuevo concepto donadas por Technogym (Cesena, Italia) a la Universidad de Roma "Foro Italico" como resultado de la aplicación conjunta de las dos unidades involucradas en este proyecto a una convocatoria de la Sociedad Italiana de Diabetes.

El programa constará de 2 sesiones/semana de 75 min cada una, consistentes en 5 min de calentamiento, 30 min de ejercicio de resistencia, 30 min de ejercicio de resistencia, 5 min de flexibilidad y 5 min de enfriamiento. La carga de entrenamiento será monitoreada con la escala CR-10 Rating of Perceived Esfuerzo (RPE) y la escala de índice de carga de tareas de la NASA durante cada sesión de entrenamiento.

La serie de ejercicios de resistencia de 30 minutos se realizará en un cicloergómetro (Excite Live Run, Technogym S.p.A.) que registrará la producción de potencia, al mismo tiempo que medirá la frecuencia respiratoria (fR) y la FC con un dispositivo portátil (Howdy Senior, ComfTech, Monza, Italia) y EPR. La tasa de trabajo se establecerá inicialmente en el 50 % del PPO en la prueba incremental con el objetivo de un RPE de 5/10 al final del combate, lo que permitirá ajustes en la producción de potencia dentro de la sesión para alcanzar este objetivo. También se realizará una prueba incremental submáxima cada mes para ajustar la progresión de la intensidad del ejercicio y evaluar los cambios en fR, HR o RPE. La potencia inicial se establecerá en 30 W y se incrementará en 10 W cada minuto hasta alcanzar el 85 % del pico de FC alcanzado en la prueba experimental.

La serie de ejercicios de resistencia de 30 minutos consistirá en 8 a 10 ejercicios que involucren grandes grupos musculares, incluido el uso de una máquina de entrenamiento de resistencia controlada electrónicamente (Biostrength, Technogym), equipada con sensores que permitan la guía en tiempo real de la ejecución del movimiento, la medición de la dinámica máxima fuerza (1-Repetición máxima, 1RM) y extracción de datos mecánicos sin procesar después del entrenamiento. Al comienzo del programa de entrenamiento, los participantes realizarán 3 series de 12 repeticiones al 60% de 1RM utilizando las máquinas de prensa de piernas, prensa de pecho y línea baja Biostrength. La prueba de 1RM en las tres máquinas se repetirá cada 2 semanas para cambiar el objetivo del 60 % en consecuencia.

En los participantes diabéticos se monitorizarán las variaciones glucémicas antes, durante y después de cada sesión de entrenamiento, mediante un glucómetro, para decidir si los pacientes están preparados para realizar la sesión de ejercicio o necesitan integración de hidratos de carbono o ajuste del tratamiento, para evitar eventos adversos durante el mismo. sesión y las siguientes 6-48 horas (por ejemplo, eventos hipoglucémicos).

3.1.4. Medidas de resultado El criterio principal de valoración es el cambio en la capacidad de ejercicio de resistencia, es decir, PPO. Los criterios de valoración secundarios incluyen cambios en los parámetros ventilatorios, cardiorrespiratorios y neuromusculares e inflamatorios. También se evaluarán los parámetros antropométricos, metabólicos y (solo en hombres) hormonales, la adherencia y las barreras para el ejercicio, la CdV relacionada con la salud y el bienestar psicológico.

Estos resultados se evaluarán en toda la cohorte, para evaluar la capacidad de entrenamiento general, en mujeres frente a hombres por separado, para evaluar las diferencias de sexo y en cada individuo, para identificar a los pacientes en riesgo.

3.2. Medidas 3.2.1. Punto final primario La capacidad de ejercicio se medirá como el PPO logrado al final de la prueba incremental en rampa, registrado al segundo más cercano. La prueba se realizará en el Laboratorio de Fisiología del Ejercicio de la Universidad de Roma "Foro Italico" en una bicicleta ergométrica con freno electromagnético (Lode Excalibur Sport, Groningen, Países Bajos). Después de 2 min de pedaleo de referencia a 20 W, la potencia de salida aumentará en 1 W/s (20 W/min) hasta el fallo de la tarea (es decir, la incapacidad de mantener la cadencia de pedaleo a 70 rpm durante más de 10 s). Se les pedirá a los participantes que mantengan esta cadencia durante cualquier prueba de rampa para eliminar el efecto potencialmente confuso de la cadencia en las respuestas medidas con un carro metabólico (Quark PFT, Cosmed, Roma, Italia). La capacidad de entrenamiento se medirá para participantes individuales como la diferencia porcentual del PPO promedio de las pruebas incrementales en T1 y el PPO promedio de las dos pruebas incrementales en T0 (ΔPPO). Luego, se calculará y comparará la ΔPPO de los grupos de DT2 y de control promediando la ΔPPO de los participantes individuales en cada grupo.

3.2.2. Criterios de valoración secundarios Función ventilatoria

Los siguientes parámetros se medirán al final de la prueba incremental en rampa realizada en el Laboratorio de Fisiología del Ejercicio de la Universidad de Roma "Foro Italico":

1. frecuencia respiratoria (fR);
2. Esfuerzo percibido y disnea, evaluados cada min durante la rampa El test incremental junto con variables ventilatorias;
3. Eficiencia ventilatoria, medida como la ventilación por minuto (V̇E) a la pendiente de producción de dióxido de carbono obtenida durante el ejercicio incremental;
4. Capacidad de difusión pulmonar en reposo para monóxido de carbono (DLCO) y subcomponentes relacionados (es decir, volumen capilar pulmonar y capacidad de difusión de la membrana alveolar capilar);
5. Capacidad vital forzada y función pulmonar (ventilación ventilatoria máxima, volúmenes pulmonares, presión inspiratoria máxima y espiratoria máxima);
6. Morfología del flujo ventilatorio. Función cardiorrespiratoria

Los siguientes parámetros se medirán al final de la prueba incremental en rampa realizada en el Laboratorio de Fisiología del Ejercicio de la Universidad de Roma "Foro Italico":

1. pico de VO2;
2. umbrales ventilatorios (primero y segundo);
3. Eficiencia metabólica, como pendiente de tasa de trabajo de VO2;
4. FC y recuperación de FC (HRR), calculados restando el valor de FC 1 minuto después de finalizar la prueba del pico de FC durante la prueba;
5. Pulso de oxígeno, como relación VO2/FC;
6. Presión arterial, medida antes, durante y después de la prueba incremental con máquina automática integrada al carro metabólico;
7. Variabilidad de la FC (VFC), como índice de la función simpática y parasimpática. Función neuromuscular Los participantes realizarán diferentes pruebas neuromusculares en el Laboratorio de Fisiología del Ejercicio de la Universidad de Roma "Foro Italico" para evaluar exhaustivamente la función neuromuscular de los extensores de la rodilla, mientras miden la fuerza y ​​la actividad HDsEMG del vasto lateral (VL) y vasto medial (VM). ) del miembro dominante. Se realizarán pruebas de fuerza isométrica máxima, contracciones sostenidas, cambios trapezoidales de fuerza y ​​resistencia muscular.

Se extraerán las siguientes características:

1. Fuerza y ​​resistencia muscular;
2. impulso neural;
3. Fuentes de impulso neural;
4. Velocidad de conducción de la unidad motora (MUCV);
5. Velocidad de conducción de fibra muscular (MFCV);
6. eficiencia neuromuscular;
7. Manifestaciones neuromusculares de fatiga;
8. Estrategias de reclutamiento y des-reclutamiento de MU;
9. Forzar la estabilidad. Resonancia magnética cardíaca y muscular La resonancia magnética cardíaca y muscular se realizará en la Unidad de Radiología del Hospital Universitario Sant'Andrea (Universidad de Roma "La Sapienza") en todos los participantes en T0 y T1 solo utilizando un GE Signa 1.5 Tesla (GE Healthcare, Milán, Italia).

En la resonancia magnética cardíaca, se obtendrán imágenes del ventrículo izquierdo (LV) y del ventrículo derecho (RV) para obtener medidas de:

1. masa VI y VD;
2. volúmenes telediastólicos y telesistólicos;
3. volúmenes sistólicos;
4. fracción de eyección;
5. salida cardíaca.

En la resonancia magnética del muslo, se evaluarán los siguientes parámetros:

1. área transversal del músculo;
2. grasa intramuscular;
3. densidad muscular Perfil inflamatorio Las siguientes citocinas se analizarán por duplicado en el Departamento de Medicina Traslacional y de Precisión de la Universidad de Roma "La Sapienza" mediante inmunoensayo basado en ELISA biométrico multiplex, utilizando un ensayo personalizado (Bioplex, Bio-Rad Lab) en T0, T1 y T2: interleucina (IL)-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-12p70, interferón (IFN)-γ y factor de necrosis tumoral (TNF)-α. Las muestras de suero serán analizadas en el laboratorio del Investigador Principal.

Esteroidómica Dado que el envejecimiento y la DM2 están asociados con el hipogonadismo masculino y la alteración del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal, los esteroides gonadales y suprarrenales se analizarán en muestras de sangre y saliva de participantes masculinos en T0, T1 y T2 en el Departamento de Medicina Experimental de la Universidad de Roma "La Sapienza" utilizando una metodología interna recientemente validada capaz de evaluar hasta 18 esteroides simultáneamente. Las muestras de sangre y saliva se enviarán al Prof. Gianfrilli, Departamento de Medicina Experimental de la Universidad Sapienza de Roma, que será responsable de estos análisis.

Los parámetros metabólicos: glucosa en ayunas, insulina, triglicéridos, colesterol total, HDL y LDL y (solo en pacientes con DT2) HbA1c se evaluarán en la Unidad de Laboratorio del Hospital Universitario Sant'Andrea (Universidad de Roma "La Sapienza") en todos los participantes T0, T1 y T2.

Parámetros antropométricos: Características antropométricas (peso corporal y talla con cálculo del IMC, circunferencia de cintura y cadera con cálculo del índice cintura-cadera, índice cintura-estatura y A Body Shape Index [ABSI]) y composición corporal (por análisis de bioimpedancia) serán evaluados en todos los participantes.

Cumplimiento del ejercicio y barreras: durante el período experimental de 12 meses, a cada participante se le entregará un acelerómetro triaxial de muñeca (GENEActiv, Activinsights, Cambridgeshire, Reino Unido) y también se le solicitará que registre sus actividades diarias mediante el llenado de diarios de actividades. Además, se les pedirá a los participantes que completen la versión en italiano del Cuestionario Internacional de Actividad Física de forma abreviada. Las barreras percibidas para el ejercicio también se evaluarán utilizando el Cuestionario de Barreras Autopercibidas para la Actividad Física. Los participantes serán evaluados en cuanto a la calidad de vida relacionada con la salud y el bienestar psicológico mediante la versión italiana de la Encuesta de salud SF-36 y el cuestionario OMS-5, respectivamente.

3.3 ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Se ha realizado un análisis de potencia a priori para la estimación del tamaño de la muestra, utilizando el software G*power 3.1.9.2. Dada la escasez de estudios que informen diferencias en la capacidad de entrenamiento entre personas con diabetes tipo 2 e individuos sanos, hemos tenido cuidado de no sobrestimar el tamaño del efecto de cualquier diferencia potencial en la PPO. Por lo tanto, se ha considerado un tamaño del efecto pequeño (es decir, 0,25) para el cálculo, junto con la siguiente información de entrada:

• Prueba estadística: ANOVA de medidas repetidas, interacción intra-entre;
• valor α: 0,05;
• 1-β: 0,8;
• Grupos: 2;
• Medidas: 2;
• Correlación entre medidas repetidas: 0,7. El tamaño de muestra estimado resultante fue de 22 participantes por grupo pero, considerando una deserción del 10%, se reclutarán 24 participantes por grupo.

Para evaluar las diferencias en la capacidad de ejercicio entre los pacientes con DM2 y los controles no diabéticos, se compararán los valores iniciales (T0) del criterio de valoración principal (PPO) y los criterios de valoración secundarios (parámetros ventilatorios, cardiorrespiratorios y neuromusculares).

Para evaluar las diferencias en la capacidad de entrenamiento entre los pacientes con DT2 y los controles no diabéticos, se comparará el cambio desde el inicio (T1-T0) en el criterio de valoración principal y los criterios de valoración secundarios.

Para evaluar las diferencias en la adherencia entre los pacientes con DT2 y los controles no diabéticos, se comparará el cambio desde el final del entrenamiento (T2-T1) en el criterio de valoración principal y los criterios de valoración secundarios.

Para las variables paramétricas y no paramétricas se utilizará la prueba de la t de Student para datos no apareados o la prueba de la U de Mann-Whitney, respectivamente.

Además, se utilizarán correlaciones univariadas por rho de Spearman y análisis de regresión lineal multivariable para identificar correlatos de cambio desde el inicio en la capacidad de ejercicio (es decir, entrenabilidad).