Träningsförmåga och träningsförmåga vid typ 2-diabetes (EXTRA-T2D) (EXTRA-T2D)

Typ 2-diabetes (T2D) är en åldersrelaterad sjukdom som anses vara ett tillstånd av accelererat åldrande. Det är i själva verket förknippat med multisjuklighet, skörhet och fysisk funktionsnedsättning hos äldre vuxna som avsevärt försämrar livskvaliteten såväl som med en minskad livslängd på grund av förekomsten av akuta och särskilt kroniska komplikationer, varav den viktigaste är hjärt-kärlsjukdom (CVD). ).

Minskad träningskapacitet som en prediktor för negativa utfall vid åldrande och åldersrelaterade sjukdomar. Fysisk inaktivitet och stillasittande beteende har visat sig vara associerat med ökad sjukdom och dödlighet av alla orsaker och hjärt-kärlsjukdomar och dödlighet i den allmänna befolkningen och hos personer med diabetes. Både kardiorespiratorisk och muskelkondition har visat sig vara oberoende prediktorer för dödsfall och kompensera för ökad fetma, åtminstone delvis. I synnerhet har träningskapacitet eller tolerans, det vill säga den maximala mängd fysisk ansträngning som en individ kan uthärda, visat sig förutsäga dödlighet utöver traditionella CVD-riskfaktorer och föreslagits som prognostisk variabel för att inkluderas i prediktiva algoritmer hos asymptomatiska åldrande individer eller i de som lider av kroniska sjukdomar som T2D. Det kan bedömas genom kardiopulmonell träningstestning och vanligtvis mätas som maximal effekt (PPO eller topparbete) eller maximal syreförbrukning (VO2peak). Även om det också beror på den individuella genetiska bakgrunden, bestäms nivån av fysisk kondition/träningskapacitet till stor del av mängden fysisk aktivitet (PA), som därför starkt rekommenderas i den allmänna befolkningen och hos personer med T2D, tillsammans med reduktion (och paus) av stillasittande tid, som utövar skadliga effekter oberoende av PA. Hos patienter med T2D, förutom att ge övergripande hälsofördelar, är PA/träning effektivt för att förbättra glukoskontrollen, CVD-riskfaktorer och välbefinnande, vilket också har visat sig av vår grupp.

Flera studier har visat att patienter med T2D har en minskad träningskapacitet eller tolerans jämfört med icke-diabetes individer, även om andra rapporter inte visade några defekter, särskilt om blodsockret är välkontrollerat. Studier som undersöker mekanismerna bakom den nedsatta träningsförmågan (aerobic) har rapporterat abnormiteter i förmågan hos (a) lungan att syresätta arteriellt blod; (b) hjärta och kärlsystem för att möta cirkulationskraven; och (c) perifera vävnader för att extrahera syre. I synnerhet har minskad ventilationseffektivitet, minskad perifer syreextraktion, försämrad hjärtfrekvensjustering och lägre anaerob tröskel visats hos T2D-individer jämfört med icke-diabetiker. Dessutom visade T2D-patienter neuromuskulär försämring med ökad muskulär utmattning. Vår grupp har bidragit till att karakterisera den neuromuskulära dysfunktionen av T2D genom att visa en minskning av isometrisk och dynamisk muskelstyrka och uthållighet.

Orsakerna till den lägre träningskapaciteten i den åldrande T2D-populationen är oklara.

Men på grund av tvärsnittsdesignen av de flesta av de befintliga studierna är orsakerna till den lägre träningskapaciteten hos T2D-patienter fortfarande oklara. Å ena sidan kan dessa individer träna mindre än icke-diabetes individer, vilket framgår av flera rapporter, i överensstämmelse med den kända rollen av fysisk inaktivitet och stillasittande beteende som riskfaktorer för utvecklingen av sjukdomen. Å andra sidan kan personer med T2D svara mindre på träning (minskad träningsförmåga) på grund av effekterna av hyperglykemi. Dessa effekter inkluderar den akuta effekten av dålig glykemisk kontroll, med flera underskott som åtminstone delvis är reversibla vid förbättring av HbA1c-nivåer, och de kroniska konsekvenserna av hyperglykemi, med subtila försämringar i ventilations-, kardiorespiratorisk och neuromuskulär funktion som inträffar före uppkomsten av öppna komplikationer, vars relation med nedsatt träningsförmåga är väletablerad. Dessutom har en minskning av VO2-toppen observerats hos första gradens släktingar till T2D-individer jämfört med exakt matchade kontroller, vilket tyder på en möjlig roll för den genetiska bakgrunden som predisponerar för T2D. En annan mekanism som kan vara involverad i den minskade träningskapaciteten och träningsförmågan är den kroniska låggradiga inflammationen som kännetecknar patienter med T2D och det metabola syndromet och som potentiellt motverkas genom att engagera dessa individer i träningsprogram, vilket visats av vår grupp.

Nedsatt träningsförmåga och nedsatt träningsförmåga kan betraktas som tidiga markörer för åldrande, kardiometabola störningar och fysisk funktionsnedsättning. Att bedöma träningskapacitet och dess kardiorespiratoriska och neuromuskulära determinanter kan därför förutsäga ogynnsamma resultat, hjälpa till att utforma och implementera personliga träningsinterventioner och fungera som ett verktyg för att utvärdera effekten av terapeutiska strategier på åldrande människor och/eller individer med T2D.

2. MÅL

Detta projekt syftar till att bedöma träningsförmågan hos patienter med T2D för att klargöra:

a. om nedsatt träningskapacitet beror på nedsatt respons (träningsförmåga) eller minskat följsamhet till träning; b. vilka är de involverade mekanismerna och de respiratoriska, kardiovaskulära, neuromuskulära, inflammatoriska, hormonella och metaboliska parametrarna som förutsäger träningsförmåga.

3. DESIGN OCH METODER

3.1 Design Detta är en singelcenter, öppen, longitudinell interventionsstudie som jämför T2D kontra icke-diabetes individer med titeln "Träningskapacitet och TRAinability in Type 2 Diabetes (EXTRA-T2D)".

Deltagarna kommer att vara engagerade i:

1. ett 6-månaders övervakat aerobic- och styrketräningsprogram, för att bedöma respons (och inverkan av glykemisk kontroll);
2. en 6-månaders uppföljning efter utbildningen, för att bedöma efterlevnaden (och eventuella effekter av omutbildning).

Mätningar kommer att utföras vid baslinjen (T0), i slutet av den 6-månaders träningen (T1) och i slutet av den 6-månaders uppföljningen efter träningen (T2).

Vid inskrivningen kommer deltagarna att få en accelerometer och en aktivitetsdagbok för att övervaka aktiviteter i det dagliga livet under hela 12-månadersperioden. Vid var och en av dessa tidpunkter kommer deltagarna att få frågeformulär för bedömning av PA, hinder för träning, hälsorelaterad livskvalitet (QoL) och psykiskt välbefinnande. De kommer sedan att utvärderas för studiens ändpunkter på fyra olika dagar, dag 1-3 på Exercise Physiology Laboratory vid universitetet i Rom "Foro Italico" och på dag 4 på Sant'Andrea University Hospital (University of Rome "La Sapienza" ").

På dag 1 kommer accelerometern och frågeformulären att samlas in och deltagarna kommer att genomgå bedömning av antropometriska parametrar och andnings- och kardiorespiratorisk funktion i vila, följt av ett rampinkrementellt cykeltest tills uppgiften misslyckats för att bedöma uthållighetsträningskapaciteten som toppeffekt (PPO) ) och andnings- och kardiorespiratorisk funktion som svar på träning.

På dag 2 kommer ramptestet att upprepas, som tidigare föreslagits, för att separera variabiliteten inom deltagarens dag till dag från bedömningen av träningsförmågan.

På dag 3 kommer deltagarna att utföra neuromuskulära tester. På dag 4 kommer deltagarna att genomgå rutinmässiga biokemiska tester och blodprovssamling samt hjärt- och muskelmagnetisk resonanstomografi (MRT) (endast vid T0 och T1).

3.1.1. Deltagare Denna studie kommer att inkludera 24 patienter med T2D, 12 kvinnor och 12 män, och 24 ålders- och könsmatchade frivilliga icke-diabetiker som fungerar som kontrollgrupp.

Frånvaro av komplikationer kommer att bedömas baserat på normalt EKG, doppler-ultraljud i halspulsåder och nedre extremiteter, ögonbotten, albuminuri, eGFR, vibrationsperceptionströskel mätt med en biotesiometer. Ytterligare kriterier för icke-diabetesdeltagare är frånvaro av hjärt-kärlsjukdom och njursjukdom, som bedömts baserat på normalt EKG, halspulsåder och doppler-ultraljud, albuminuri och eGFR.

3.1.2. Rekrytering Patienter med T2D kommer att rekryteras till diabeteskliniken vid Sant'Andrea University Hospital (University of Rome "La Sapienza"). Patienter som uppfyller ovanstående kriterier kommer att identifieras av diabetologen, ombeds underteckna ett informerat samtycke och utsätts för en kardiologisk undersökning för kardiovaskulär utvärdering, inklusive ett vilo-EKG och, baserat på klinisk bedömning, ett ekokardiogram och/eller ett EKG-löpband. test, för att få tillstånd för deltagande i rättegången.

De icke-diabetesfrivilliga kommer att rekryteras bland icke-diabetespatienter som går på endokrinologiska enheten vid Sant'Andrea University Hospital och universitetspersonalen vid både Sant'Andrea University Hospital (University of Rome "La Sapienza") och University of Rome " Foro Italico".

3.1.3. Intervention Både T2D-patienter och icke-diabeteskontroller kommer att utföra ett 6-månaders övervakat träningsprogram på gymanläggningen vid Center for Sports and Physical Exercise Medicine av Foundation of University of Rome "Foro Italico", utrustad med högteknologisk , nya konceptmaskiner som donerats av Technogym (Cesena, Italien) till universitetet i Rom "Foro Italico" som ett resultat av en gemensam ansökning av de två enheterna som är involverade i detta projekt till en uppmaning från den italienska diabetesföreningen.

Programmet kommer att bestå av 2 pass/vecka på 75 min vardera, bestående av 5 min uppvärmning, 30 min uthållighetsträning, 30 min motståndsträning, 5 min flexibilitet och 5 min nedkylning. Träningsbelastningen kommer att övervakas med skalan CR-10 Rating of Perceived Exertion (RPE) och NASA:s uppgiftsbelastningsindexskala under varje träningspass.

Den 30 minuter långa uthållighetsträningen kommer att utföras på en cykelergometer (Excite Live Run, Technogym S.p.A.) som registrerar uteffekt, samtidigt som den mäter andningsfrekvens (fR) och HR med en bärbar enhet (Howdy Senior, ComfTech, Monza, Italien) och RPE. Arbetshastigheten kommer initialt att sättas till 50 % av PPO vid det inkrementella testet med sikte på en RPE på 5/10 i slutet av matchen, vilket möjliggör justeringar av uteffekten inom sessionen för att nå detta mål. Ett submaximalt inkrementellt test kommer också att utföras varje månad för att justera träningens intensitetsprogression och bedöma förändringar i fR, HR eller RPE. Starteffekten kommer att ställas in på 30 W och ökas med 10 W varje minut tills den når 85 % av HR-toppen som uppnåddes i experimenttestet.

Motståndsövningen på 30 minuter kommer att bestå av 8 till 10 övningar som involverar stora muskelgrupper inklusive användning av elektroniskt kontrollerad motståndsträningsmaskin (Biostrength, Technogym), utrustad med sensorer som möjliggör realtidsvägledning av rörelseutförande, mätning av maximal dynamik kraft (1-Repetition maximum, 1RM), och efter träning extrahering av rå mekanisk data. I början av träningsprogrammet kommer deltagarna att utföra 3 set med 12 repetitioner vid 60 % av 1RM med hjälp av benpress, bröstpress och low row Biostrength-linjemaskiner. 1RM-testet på de tre maskinerna kommer att upprepas varannan vecka för att ändra målet på 60 % i enlighet med detta.

Hos diabetiker kommer glykemiska variationer att övervakas före, under och efter varje träningspass, med hjälp av en glukosmätare, för att avgöra om patienter är redo att utföra träningspasset eller behöver kolhydratintegration eller behandlingsjustering, för att undvika biverkningar under träningspasset. session och de följande 6-48 timmarna (t.ex. hypoglykemiska händelser).

3.1.4. Resultatmått Det primära effektmåttet är förändring i uthållighetsträningskapacitet, dvs PPO. Sekundära effektmått inkluderar förändringar i respiratoriska, kardiorespiratoriska och neuromuskulära och inflammatoriska parametrar. Antropometriska, metabola och (endast hos män) hormonella parametrar, följsamhet och hinder för träning, hälsorelaterad QoL och psykologiskt välbefinnande kommer också att bedömas.

Dessa resultat kommer att bedömas i hela kohorten, för att utvärdera övergripande träningsförmåga, hos kvinnor kontra män separat, för att bedöma könsskillnader, och i varje individ, för att identifiera patienter i riskzonen.

3.2. Mått 3.2.1. Primär endpoint Träningskapaciteten kommer att mätas som den PPO som uppnås i slutet av det inkrementella ramptestet, registrerat till närmaste sekund. Testet kommer att utföras på Exercise Physiology Laboratory vid universitetet i Rom "Foro Italico" på en elektromagnetiskt bromsad cykelergometer (Lode Excalibur Sport, Groningen, Nederländerna). Efter 2 minuters baslinjetrampning vid 20 W, kommer uteffekten att ökas med 1 W/s (20 W/min) tills uppgiften misslyckades (d.v.s. oförmågan att bibehålla pedalkadensen vid 70 rpm i mer än 10 s). Deltagarna kommer att uppmanas att behålla denna kadens under alla ramptest för att eliminera den potentiellt förvirrande effekten av kadens på svar som mäts med en metabolisk vagn (Quark PFT, Cosmed, Rom, Italien). Träningsförmågan kommer att mätas för enstaka deltagare som den procentuella skillnaden från den genomsnittliga PPO för de inkrementella testerna vid T1 och den genomsnittliga PPO för de två inkrementella testerna vid T0 (ΔPPO). ΔPPO för både T2D- och kontrollgrupper kommer sedan att beräknas och jämföras genom att medelvärdet av ΔPPO för enstaka deltagare i varje grupp.

3.2.2. Sekundära effektmått Ventilationsfunktion

Följande parametrar kommer att mätas i slutet av det inkrementella ramptestet som utförs vid Exercise Physiology Laboratory vid universitetet i Rom "Foro Italico":

1. Andningsfrekvens (fR);
2. Upplevd ansträngning och dyspné, utvärderad varje minut under rampen. Det inkrementella testet tillsammans med ventilationsvariabler;
3. Ventilationseffektivitet, mätt som minutventilation (V̇E) till koldioxidutsläppslutningen som erhålls under inkrementell träning;
4. Vilande lungdiffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) och relaterade subkomponenter (d.v.s. lungkapillärvolym och alveolär kapillärmembrandiffusionskapacitet);
5. Forcerad vitalkapacitet och lungfunktion (maximal andningsventilation, lungvolymer, maximalt inandningstryck och maximal expiratorisk);
6. Ventilationsflödesmorfologi. Kardiorespiratorisk funktion

Följande parametrar kommer att mätas i slutet av det inkrementella ramptestet som utförs vid Exercise Physiology Laboratory vid universitetet i Rom "Foro Italico":

1. V̇O2peak;
2. Ventilatoriska trösklar (första och andra);
3. Metabolisk effektivitet, som V̇O2-arbetshastighetslutning;
4. HR- och HR-återvinning (HRR), beräknad genom att subtrahera HR-värdet 1 min efter testslutet från HR-toppen under testet;
5. Syrepuls, som V̇O2/HR-förhållande;
6. Blodtryck, mätt före, under och efter inkrementellt test med en automatisk maskin integrerad med den metaboliska vagnen;
7. HR-variabilitet (HRV), som ett index för sympatisk och parasympatisk funktion. Neuromuskulär funktion Deltagarna kommer att utföra olika neuromuskulära tester vid Exercise Physiology Laboratory vid universitetet i Rom "Foro Italico" för att heltäckande utvärdera den neuromuskulära funktionen hos knäextensorerna, samtidigt som de mäter kraft och HDsEMG-aktivitet hos vastus lateralis (VL) och vastus medialis (VM) ) av den dominanta lemmen. Tester av maximal isometrisk kraft, ihållande sammandragningar, trapetsförändringar i kraft och muskeluthållighet kommer att utföras.

Följande funktioner kommer att extraheras:

1. Muskelstyrka och uthållighet;
2. Neural drift;
3. Källor till neural drift;
4. Motorenhets ledningshastighet (MUCV);
5. Muskelfiberledningshastighet (MFCV);
6. Neuromuskulär effektivitet;
7. neuromuskulära manifestationer av trötthet;
8. MU rekrytering och avrekrytering strategier;
9. Tvinga stabilitet. Hjärt- och muskel-MRT Hjärt- och muskel-MRT kommer att utföras på radiologienheten vid Sant'Andrea University Hospital (University of Rome "La Sapienza") hos alla deltagare vid T0 och T1 endast med en GE Signa 1.5 Tesla (GE Healthcare, Milano, Italien).

Vid hjärt-MRT kommer bilder från vänster kammare (LV) och höger kammare (RV) att tas för att få mått på:

1. LV- och RV-massa;
2. slutdiastoliska och slutsystoliska volymer;
3. slagvolymer;
4. ejektionsfraktion;
5. hjärtminutvolym.

Vid lår-MRI kommer följande parametrar att bedömas:

1. muskeltvärsnittsarea;
2. intramuskulärt fett;
3. muskeltäthet. Inflammatorisk profilering Följande cytokiner kommer att analyseras i duplikat vid Institutionen för translationell och precisionsmedicin vid universitetet i Rom "La Sapienza" genom multiplex biometrisk ELISA-baserad immunanalys, med hjälp av anpassad analys (Bioplex, Bio-Rad Lab) vid T0, T1 och T2: Interleukin (IL)-lp, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-12p70, interferon (IFN)-y och tumörnekrosfaktor (TNF)-a. Serumprover kommer att analyseras i forskningsledarens laboratorium.

Steroidomi Eftersom åldrande och T2DM är förknippade med manlig hypogonadism och förändring av hypotalamus-hypofys-binjureaxeln, kommer gonadal- och binjuresteroider att analyseras i blod- och salivprover från manliga deltagare vid T0, T1 och T2 vid Institutionen för experimentell medicin. Universitetet i Rom "La Sapienza" använder en nyligen validerad intern metodik som kan bedöma upp till 18 steroider samtidigt. Blod- och salivprover kommer att skickas till Prof. Gianfrilli, Institutionen för experimentell medicin, Sapienza University of Rome, som kommer att ansvara för dessa analyser.

Metaboliska parametrar: Fastande glukos, insulin, triglycerider, total-, HDL- och LDL-kolesterol, och (endast hos T2D-patienter) HbA1c kommer att bedömas vid Laboratory Unit vid Sant'Andrea University Hospital (University of Rome "La Sapienza") hos alla deltagare T0, T1 och T2.

Antropometriska parametrar: Antropometriska egenskaper (kroppsvikt och längd med beräkning av BMI, midje- och höftomkrets med beräkning av midje-till-höft-förhållande, midje-till-höjd-förhållande och A Body Shape Index [ABSI]) och kroppssammansättning (av bioimpedansanalys) kommer att utvärderas hos alla deltagare.

Träningsföljsamhet och barriärer: Under den 12 månader långa experimentperioden kommer varje deltagare att få en handledsburen triaxiell accelerometer (GENEActiv, Activinsights, Cambridgeshire, Storbritannien) och kommer också att uppmanas att registrera dagliga aktiviteter genom att fylla i aktivitetsdagböcker. Dessutom kommer deltagarna att uppmanas att fylla i den italienska versionen av det korta formuläret International Physical Activity Questionnaire. Upplevda hinder för träning kommer också att utvärderas genom att använda frågeformuläret Självupplevda hinder för fysisk aktivitet. Deltagarna kommer att utvärderas för hälsorelaterad QoL och psykiskt välbefinnande av den italienska versionen av SF-36 Health Survey respektive WHO-5-enkäten.

3.3 STATISTISK ANALYS

En a priori effektanalys har utförts för uppskattning av provstorleken med hjälp av programvaran G*power 3.1.9.2. Med tanke på få studier som rapporterar skillnader i träningsförmåga mellan T2D och friska individer, har vi varit försiktiga med att inte överskatta effektstorleken av eventuella skillnader i PPO. Därför har en liten effektstorlek (dvs. 0,25) beaktats för beräkningen, tillsammans med följande indatainformation:

• Statistiskt test: ANOVA upprepade mätningar, inom-mellan interaktion;
• a-värde: 0,05;
• 1-p: 0,8;
• Grupper: 2;
• Mått: 2;
• Korrelation mellan upprepade mätningar: 0,7. Den resulterande uppskattade urvalsstorleken var 22 deltagare per grupp, men med tanke på ett avhopp på 10 % kommer 24 deltagare per grupp att rekryteras.

För att bedöma skillnader i träningskapacitet mellan T2D-patienter och icke-diabeteskontroller, kommer baslinjevärdena (T0) för den primära endpointen (PPO) och sekundära endpoints (ventilatoriska, kardiorespiratoriska och neuromuskulära parametrar) att jämföras.

För att bedöma skillnader i träningsförmåga mellan T2D-patienter och icke-diabeteskontroller, kommer förändringar från baslinjen (T1-T0) i den primära endpointen och de sekundära endpoints att jämföras.

För att bedöma skillnader i följsamhet mellan T2D-patienter och icke-diabeteskontroller, kommer förändringar från end-of-träning (T2-T1) i den primära endpointen och de sekundära endpoints att jämföras.

Det oparade Students t-testet eller Mann-Whitney U-testet kommer att användas för parametriska respektive icke-parametriska variabler.

Dessutom kommer univariata korrelationer av Spearmans rho och multivariabla linjära regressionsanalyser att användas för att identifiera korrelat av förändring från baslinjen i träningskapacitet (dvs. träningsförmåga).