Упражнения и тренируемость при диабете 2 типа (ЭКСТРА-СД2) (EXTRA-T2D)

Диабет 2 типа (СД2) — это возрастное заболевание, которое считается состоянием ускоренного старения. Фактически это связано с полиморбидностью, дряхлостью и физической инвалидностью пожилых людей, существенно ухудшающих качество жизни, а также с сокращением продолжительности жизни в связи с возникновением острых и, особенно, хронических осложнений, важнейшим из которых являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). ).

Снижение физической нагрузки как предиктор неблагоприятных исходов при старении и возрастных заболеваниях. Было показано, что отсутствие физической активности и малоподвижный образ жизни связаны с повышенной заболеваемостью и смертностью от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний среди населения в целом и у людей с диабетом. Было показано, что как кардиореспираторная, так и мышечная подготовленность являются независимыми предикторами смерти и компенсируют повышенную полноту, по крайней мере, частично. В частности, было показано, что переносимость физической нагрузки или толерантность, т. е. максимальное количество физической нагрузки, которую человек может выдержать, предсказывает смертность сверх традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, и было предложено в качестве прогностической переменной для включения в прогностические алгоритмы у бессимптомных стареющих людей или у те, кто страдает от хронических заболеваний, таких как T2D. Его можно оценить с помощью кардиопульмонального нагрузочного теста и обычно измеряют как выходную пиковую мощность (PPO или пиковая работа) или пиковое потребление кислорода (VO2peak). Хотя это также зависит от индивидуального генетического фона, уровень физической подготовки/способности к физическим упражнениям в значительной степени определяется объемом физической активности (ФА), поэтому настоятельно рекомендуется для населения в целом и для людей с СД2 вместе с уменьшением (и перерыв) малоподвижного образа жизни, который оказывает вредное воздействие независимо от ФА. У пациентов с СД2, в дополнение к общей пользе для здоровья, физкультура/упражнения эффективны для улучшения контроля уровня глюкозы, факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и улучшения самочувствия, что также продемонстрировала наша группа.

Несколько исследований показали, что пациенты с СД2 имеют пониженную переносимость физической нагрузки или толерантность по сравнению с людьми без диабета, хотя в других отчетах не было выявлено каких-либо дефектов, особенно при хорошем контроле уровня глюкозы в крови. Исследования, изучающие механизмы, лежащие в основе нарушения физической (аэробной) способности, выявили отклонения в способности (а) легких насыщать кислородом артериальную кровь; (b) сердце и сосудистая система для удовлетворения потребностей кровообращения; и (c) периферические ткани для извлечения кислорода. В частности, у лиц с СД2 по сравнению с субъектами, не страдающими диабетом, было показано снижение эффективности вентиляции, снижение периферической экстракции кислорода, нарушение регулирования частоты сердечных сокращений и более низкий анаэробный порог. Кроме того, у пациентов с СД2 отмечались нервно-мышечные нарушения с повышенной мышечной утомляемостью. Наша группа внесла свой вклад в характеристику нервно-мышечной дисфункции при СД2, продемонстрировав снижение изометрической и динамической мышечной силы и выносливости.

Причины более низкой переносимости физической нагрузки у стареющей популяции с СД2 неясны.

Однако из-за поперечного дизайна большинства существующих исследований причины более низкой переносимости физической нагрузки у пациентов с СД2 до сих пор неясны. С одной стороны, эти люди могут заниматься спортом меньше, чем люди без диабета, как показано в нескольких отчетах, что согласуется с известной ролью отсутствия физической активности и малоподвижного образа жизни как факторов риска развития заболевания. С другой стороны, люди с СД2 могут меньше реагировать на физические упражнения (снижение способности к обучению) из-за эффектов гипергликемии. Эти эффекты включают острое влияние плохого гликемического контроля с некоторыми дефицитами, по крайней мере, частично обратимыми при повышении уровня HbA1c, и хронические последствия гипергликемии с тонкими нарушениями дыхательной, кардиореспираторной и нервно-мышечной функции, возникающими до появления явных осложнений. связь которого со сниженной переносимостью физических нагрузок хорошо известна. Кроме того, снижение пика VO2 наблюдалось у родственников первой степени родства больных СД2 по сравнению с точно подобранными контролями, что предполагает возможную роль генетического фона, предрасполагающего к СД2. Другим механизмом, который может быть связан со снижением способности к физической нагрузке и тренируемости, является хроническое слабовыраженное воспаление, характерное для пациентов с СД2 и метаболическим синдромом, которому потенциально можно противодействовать, вовлекая этих людей в программы тренировок, как показала наша группа.

Нарушение переносимости физической нагрузки и снижение тренируемости можно считать ранними маркерами старения, кардиометаболических нарушений и инвалидности. Таким образом, оценка переносимости физической нагрузки и ее кардиореспираторных и нервно-мышечных детерминант может прогнозировать неблагоприятные исходы, помогать в разработке и реализации персонализированных тренировочных мероприятий и служить инструментом для оценки эффекта терапевтических стратегий у пожилых людей и/или у людей с СД2.

2. ЦЕЛИ

Этот проект направлен на оценку обучаемости пациентов с СД2 с целью уточнения:

а. вызвана ли сниженная переносимость физической нагрузкой нарушением реакции (обучаемостью) или снижением приверженности к тренировкам; б. которые представляют собой задействованные механизмы, а также респираторные, сердечно-сосудистые, нервно-мышечные, воспалительные, гормональные и метаболические параметры, предсказывающие тренируемость.

3. КОНСТРУКЦИЯ И МЕТОДЫ

3.1 Дизайн Это одноцентровое, открытое, продольное интервенционное исследование, сравнивающее больных СД2 с людьми без диабета, под названием «Тренировочная способность и тренируемость при диабете 2 типа (ЭКСТРА-СД2)».

Участники будут заниматься:

1. 6-месячная контролируемая программа аэробных и силовых тренировок для оценки реакции (и влияния гликемического контроля);
2. 6-месячное послетренировочное наблюдение для оценки приверженности (и возможного влияния отказа от тренировок).

Измерения будут выполняться на исходном уровне (T0), в конце 6-месячного обучения (T1) и в конце 6-месячного наблюдения после обучения (T2).

При регистрации участникам будет выдан акселерометр и дневник активности для наблюдения за повседневной деятельностью в течение всего 12-месячного периода. В каждый из этих моментов времени участникам будут предоставлены анкеты для оценки ФА, барьеров для физических упражнений, качества жизни, связанного со здоровьем (КЖ), и психологического благополучия. Затем они будут оцениваться по конечным точкам исследования в четыре разных дня: в дни 1-3 в лаборатории физиологии упражнений Римского университета «Foro Italico» и в день 4 в университетской больнице Сант-Андреа (Римский университет «Ла Сапиенца»). ").

В первый день будут собраны акселерометр и анкеты, и участники пройдут оценку антропометрических параметров, а также вентиляционной и кардиореспираторной функции в состоянии покоя, после чего будет проведен циклический тест с нарастанием до отказа, чтобы оценить выносливость при физической нагрузке как пиковую выходную мощность (PPO). ) и вентиляционной и кардиореспираторной функции в ответ на физическую нагрузку.

На 2-й день будет повторен линейный тест, как было предложено ранее, чтобы отделить ежедневную изменчивость участников от оценки обучаемости.

На 3-й день участники проведут нервно-мышечные тесты. На 4-й день участники пройдут обычные биохимические анализы и сбор образцов крови, а также магнитно-резонансную томографию (МРТ) сердца и мышц (только в Т0 и Т1).

3.1.1. Участники В этом исследовании примут участие 24 пациента с СД2, 12 женщин и 12 мужчин, а также 24 добровольца соответствующего возраста и пола, не страдающих диабетом, в качестве контрольной группы.

Отсутствие осложнений будет оцениваться на основании нормальной ЭКГ, допплерографии сонных артерий и нижних конечностей, глазного дна, альбуминурии, рСКФ, порога восприятия вибрации, измеренного биотезиометром. Дополнительными критериями для участников, не страдающих диабетом, являются отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний почек, что оценивается на основании нормальной ЭКГ, допплерографии сонных артерий и нижних конечностей, альбуминурии и рСКФ.

3.1.2. Набор пациентов. Пациентов с СД2 будут набирать в амбулаторной диабетической клинике Университетской больницы Сант-Андреа (Римский университет «Ла Сапиенца»). Пациенты, отвечающие вышеуказанным критериям, будут определены диабетологом, им будет предложено подписать заявление об информированном согласии, и они будут подвергнуты кардиологическому обследованию для оценки сердечно-сосудистой системы, включая ЭКГ в покое и, на основании клинического заключения, эхокардиограмму и/или беговую ЭКГ. тест, чтобы получить разрешение на участие в испытании.

Добровольцы, не страдающие диабетом, будут набраны среди пациентов, не страдающих диабетом, посещающих отделение эндокринологии университетской больницы Сант-Андреа, а также среди университетского персонала как в университетской больнице Сант-Андреа (Римский университет «Ла Сапиенца»), так и в Римском университете. Форо Италико».

3.1.3. Вмешательство Как пациенты с СД2, так и контрольная группа без диабета будут выполнять 6-месячную программу тренировок под наблюдением в тренажерном зале Центра спорта и медицины физических упражнений Фонда Римского университета «Foro Italico», оснащенном высокотехнологичным , тренажеры новой концепции, подаренные Technogym (Чезена, Италия) Римскому университету «Foro Italico» в результате совместного применения двух устройств, участвующих в этом проекте, по призыву Итальянского диабетического общества.

Программа будет состоять из 2 занятий в неделю по 75 минут каждое, состоящих из 5-минутной разминки, 30-минутных упражнений на выносливость, 30-минутных упражнений на сопротивление, 5-минутных упражнений на гибкость и 5-минутных заминок. Тренировочная нагрузка будет контролироваться с помощью шкалы оценки воспринимаемой нагрузки (RPE) CR-10 и шкалы индекса нагрузки НАСА во время каждой тренировочной сессии.

30-минутная тренировка на выносливость будет выполняться на велоэргометре (Excite Live Run, Technogym S.p.A.) с регистрацией выходной мощности, а также с измерением частоты дыхания (fR) и ЧСС с помощью носимого устройства (Howdy Senior, ComfTech, Монца, Италия). и РПЭ. Скорость работы будет первоначально установлена ​​​​на уровне 50% от PPO во время поэтапного теста, направленного на RPE 5/10 в конце схватки, что позволяет в течение сеанса корректировать выходную мощность для достижения этой цели. Субмаксимальный добавочный тест также будет проводиться каждый месяц для корректировки прогрессии интенсивности упражнений и оценки изменений в fR, HR или RPE. Начальная выходная мощность будет установлена ​​на уровне 30 Вт и будет увеличиваться на 10 Вт каждую минуту до достижения 85% пика ЧСС, достигнутого в экспериментальном тесте.

30-минутный комплекс упражнений с отягощениями будет состоять из 8-10 упражнений, задействующих большие группы мышц, включая использование тренажера с отягощениями с электронным управлением (Biostrength, Technogym), оснащенного датчиками, позволяющими в режиме реального времени управлять выполнением движений, измерять максимальную динамику. усилие (максимум 1 повторения, 1ПМ) и послетренировочное извлечение необработанных механических данных. В начале тренировочной программы участники выполнят 3 подхода по 12 повторений с 60% от 1ПМ, используя жим ногами, жим от груди и тренажеры Biostrength line с низкой тягой. Тест 1ПМ на трех машинах будет повторяться каждые 2 недели, чтобы соответствующим образом изменить цель 60%.

У участников, страдающих диабетом, гликемические вариации будут отслеживаться до, во время и после каждой тренировки с помощью глюкометра, чтобы решить, готовы ли пациенты выполнять тренировку или нуждаются в интеграции углеводов или корректировке лечения, чтобы избежать побочных эффектов во время тренировки. сессии и последующие 6-48 часов (например, гипогликемические явления).

3.1.4. Критерии исхода. Первичной конечной точкой является изменение способности к физической нагрузке на выносливость, т. е. PPO. Вторичные конечные точки включают изменения вентиляционных, кардиореспираторных, нервно-мышечных и воспалительных параметров. Также будут оцениваться антропометрические, метаболические и (только у мужчин) гормональные параметры, приверженность и барьеры для физических упражнений, качество жизни, связанное со здоровьем, и психологическое благополучие.

Эти результаты будут оцениваться во всей когорте, чтобы оценить общую обучаемость, отдельно у женщин и мужчин, чтобы оценить половые различия и у каждого человека, чтобы выявить пациентов с риском.

3.2. Измерения 3.2.1. Первичная конечная точка Пропускная способность нагрузки будет измеряться как PPO, достигнутый в конце инкрементного теста линейного изменения, зарегистрированный с точностью до секунды. Тест будет проводиться в лаборатории физиологии упражнений Римского университета «Foro Italico» на велоэргометре с электромагнитным торможением (Lode Excalibur Sport, Гронинген, Нидерланды). После 2 минут базового вращения педалей при 20 Вт выходная мощность будет увеличиваться на 1 Вт/с (20 Вт/мин) до отказа задачи (т. е. до невозможности поддерживать частоту вращения педалей при 70 об/мин более 10 с). Участникам будет предложено поддерживать этот ритм на протяжении всего теста с разгоном, чтобы устранить потенциально искажающее влияние частоты шагов на реакцию, измеренную с помощью метаболической тележки (Quark PFT, Cosmed, Рим, Италия). Обучаемость будет измеряться для отдельных участников как процентная разница от среднего PPO дополнительных тестов в T1 и среднего PPO двух дополнительных тестов в T0 (ΔPPO). Затем будет рассчитан ΔPPO как в группе с СД2, так и в контрольной группе, и будет проведено сравнение путем усреднения ΔPPO отдельных участников в каждой группе.

3.2.2. Вторичные конечные точки Вентиляционная функция

Следующие параметры будут измерены в конце ступенчатого теста, проведенного в лаборатории физиологии упражнений Римского университета «Foro Italico»:

1. Частота дыхания (fR);
2. Воспринимаемая нагрузка и одышка, оцениваемые каждую минуту во время рампы. Инкрементальный тест вместе с вентиляционными переменными;
3. Вентиляционная эффективность, измеренная как минутная вентиляция (V̇E) по наклону выхода углекислого газа, полученная во время дополнительных упражнений;
4. Легочная диффузионная способность в покое для окиси углерода (DLCO) и связанных субкомпонентов (т. е. объем легочных капилляров и диффузионная способность альвеолярно-капиллярной мембраны);
5. Форсированная жизненная емкость легких и функция легких (максимальная вентиляционная вентиляция, легочные объемы, максимальное давление вдоха и максимальное давление выдоха);
6. Морфология вентиляционного потока. Кардиореспираторная функция

Следующие параметры будут измерены в конце ступенчатого теста, проведенного в лаборатории физиологии упражнений Римского университета «Foro Italico»:

1. V̇O2пик;
2. Вентиляционные пороги (первый и второй);
3. Метаболическая эффективность, как наклон скорости работы V̇O2;
4. ЧСС и восстановление ЧСС (HRR), рассчитываемые путем вычитания значения ЧСС через 1 мин после окончания теста из пика ЧСС во время теста;
5. Кислородный пульс, как отношение V̇O2/ЧСС;
6. Артериальное давление, измеренное до, во время и после инкрементального теста с помощью автомата, интегрированного с метаболической тележкой;
7. Вариабельность сердечного ритма (ВСР) как показатель симпатической и парасимпатической функции. Нервно-мышечная функция Участники будут выполнять различные нервно-мышечные тесты в лаборатории физиологии упражнений Римского университета «Foro Italico», чтобы всесторонне оценить нервно-мышечную функцию разгибателей колена, измеряя силу и активность HDsEMG латеральной широкой мышцы бедра (VL) и медиальной широкой мышцы бедра (VM). ) доминирующей конечности. Будут выполнены тесты максимальной изометрической силы, устойчивых сокращений, трапециевидных изменений силы и мышечной выносливости.

Будут извлечены следующие функции:

1. Мышечная сила и выносливость;
2. Нейронный драйв;
3. Источники нервного влечения;
4. Скорость проведения двигательной единицы (MUCV);
5. скорость проводимости мышечных волокон (MFCV);
6. нервно-мышечная эффективность;
7. нервно-мышечные проявления утомления;
8. стратегии найма и увольнения MU;
9. Сила устойчивости. МРТ сердца и мышц МРТ сердца и мышц будет выполняться в отделении радиологии университетской больницы Сант-Андреа (Римский университет «Ла Сапиенца») всем участникам на Т0 и Т1 только с использованием аппарата GE Signa 1,5 Тесла (GE Healthcare, Милан, Италия).

При МРТ сердца получают изображения левого желудочка (ЛЖ) и правого желудочка (ПЖ) для получения показателей:

1. масса ЛЖ и ПЖ;
2. конечно-диастолический и конечно-систолический объемы;
3. ударные объемы;
4. фракция выброса;
5. сердечный выброс.

При МРТ бедра будут оцениваться следующие параметры:

1. площадь поперечного сечения мышц;
2. внутримышечный жир;
3. плотность мышц. Профилирование воспаления Следующие цитокины будут анализироваться в двух экземплярах на кафедре трансляционной и точной медицины Римского университета «Ла Сапиенца» с помощью мультиплексного биометрического иммуноанализа на основе ELISA с использованием индивидуального анализа (Bioplex, Bio-Rad Lab) в T0, T1. и T2: интерлейкин (IL)-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-12p70, интерферон (IFN)-γ и фактор некроза опухоли (TNF)-α. Образцы сыворотки будут проанализированы в лаборатории главного исследователя.

Стероидомика Поскольку старение и СД2 связаны с мужским гипогонадизмом и изменением оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, гонадные и надпочечниковые стероиды будут анализироваться в образцах крови и слюны участников мужского пола на Т0, Т1 и Т2 в Отделе экспериментальной медицины Римский университет «La Sapienza» использует недавно утвержденную внутреннюю методологию, способную одновременно оценивать до 18 стероидов. Образцы крови и слюны будут отправлены профессору Джанфрилли с кафедры экспериментальной медицины Римского университета Ла Сапиенца, который будет отвечать за эти анализы.

Метаболические параметры: глюкоза натощак, инсулин, триглицериды, общий холестерин, холестерин ЛПВП и ЛПНП и (только у пациентов с СД2) HbA1c будут оцениваться в лабораторном отделении университетской больницы Сант-Андреа (Римский университет «Ла Сапиенца») у всех участников. Т0, Т1 и Т2.

Антропометрические параметры: Антропометрические характеристики (масса тела и рост с расчетом ИМТ, окружность талии и бедер с расчетом соотношения талии и бедер, соотношения талии и роста и индекса формы тела [ABSI]) и состав тела (по анализ биоимпеданса) будет оцениваться у всех участников.

Приверженность к упражнениям и барьеры: в течение 12-месячного экспериментального периода каждому участнику будет выдан трехосный акселерометр для ношения на запястье (GENEActiv, Activinsights, Кембриджшир, Великобритания), а также будет предложено регистрировать ежедневную деятельность, заполняя дневники активности. Кроме того, участникам будет предложено заполнить итальянскую версию краткой формы «Международный вопросник физической активности». Воспринимаемые барьеры для физических упражнений также будут оцениваться с помощью опросника самооценки барьеров для физической активности. Участники будут оцениваться на предмет качества жизни, связанного со здоровьем, и психологического благополучия с помощью итальянской версии опросника SF-36 Health Survey и опросника WHO-5 соответственно.

3.3 СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Для оценки размера выборки был проведен априорный анализ мощности с использованием программного обеспечения G*power 3.1.9.2. Учитывая малочисленность исследований, сообщающих о различиях в тренируемости между СД2 и здоровыми людьми, мы были осторожны, чтобы не переоценить размер эффекта любой потенциальной разницы в ППО. Следовательно, для расчета был рассмотрен небольшой размер эффекта (т. е. 0,25) вместе со следующей входной информацией:

• Статистический тест: повторные измерения ANOVA, промежуточное взаимодействие;
• значение α: 0,05;
• 1-β: 0,8;
• Группы: 2;
• Размеры: 2;
• Корреляция между повторными измерениями: 0,7. Полученный расчетный размер выборки составил 22 участника на группу, но, учитывая отсев на 10%, будет набрано 24 участника на группу.

Чтобы оценить различия в переносимости физической нагрузки между пациентами с СД2 и контрольной группой без диабета, будут сравниваться исходные (T0) значения первичной конечной точки (PPO) и вторичных конечных точек (вентиляционные, кардиореспираторные и нервно-мышечные параметры).

Чтобы оценить различия в способности к обучению между пациентами с СД2 и контрольной группой без диабета, будут сравниваться изменения по сравнению с исходным уровнем (T1-T0) в первичной конечной точке и вторичных конечных точках.

Чтобы оценить различия в приверженности между пациентами с СД2 и контрольной группой без диабета, будут сравниваться изменения по сравнению с окончанием обучения (T2-T1) в первичной конечной точке и вторичных конечных точках.

Непарный критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни будут использоваться для параметрических и непараметрических переменных соответственно.

Кроме того, одномерные корреляции с помощью ро Спирмена и многомерный линейный регрессионный анализ будут использоваться для выявления коррелятов изменения по сравнению с исходным уровнем способности к физической нагрузке (т.е. способности к обучению).