Træningskapacitet og træningsevne ved type 2-diabetes (EXTRA-T2D) (EXTRA-T2D)

Type 2-diabetes (T2D) er en aldersrelateret sygdom, der betragtes som en tilstand med accelereret aldring. Det er faktisk forbundet med multimorbiditet, skrøbelighed og fysisk handicap hos ældre voksne, der væsentligt forringer livskvaliteten såvel som med en reduceret levetid på grund af forekomsten af ​​akutte og især kroniske komplikationer, hvoraf den vigtigste er hjerte-kar-sygdom (CVD). ).

Reduceret træningskapacitet som en forudsigelse for uønskede resultater ved aldring og aldersrelaterede sygdomme. Fysisk inaktivitet og stillesiddende adfærd har vist sig at være forbundet med øget morbiditet og dødelighed af alle årsager og hjerte-kar-sygdomme i den generelle befolkning og hos personer med diabetes. Både kardiorespiratorisk og muskelkondition har vist sig at være uafhængige forudsigere for død og at kompensere for øget fedme, i det mindste delvist. Især træningskapacitet eller tolerance, dvs. den maksimale mængde fysisk anstrengelse, som et individ kan tåle, har vist sig at forudsige dødelighed ud over traditionelle CVD-risikofaktorer og foreslået som prognostisk variabel, der skal inkluderes i prædiktive algoritmer hos asymptomatiske aldrende individer eller i dem, der lider af kroniske lidelser såsom T2D. Det kan vurderes ved kardiopulmonal træningstest og normalt måles som peak power output (PPO eller peak work) eller peak iltforbrug (VO2peak). Selvom det også afhænger af den individuelle genetiske baggrund, er niveauet af fysisk kondition/træningskapacitet i høj grad bestemt af mængden af ​​fysisk aktivitet (PA), som derfor stærkt anbefales i den generelle befolkning og hos mennesker med T2D, sammen med reduktion (og pause) af stillesiddende tid, som udøver skadelige virkninger uafhængigt af PA. Hos patienter med T2D, ud over at give generelle sundhedsmæssige fordele, er PA/motion effektiv til at forbedre glukosekontrol, CVD-risikofaktorer og velvære, som også vist af vores gruppe.

Adskillige undersøgelser har vist, at patienter med T2D har en reduceret træningskapacitet eller tolerance sammenlignet med ikke-diabetikere, selvom andre rapporter ikke viste nogen defekt, især hvis blodsukkeret er velkontrolleret. Undersøgelser, der undersøger de mekanismer, der ligger til grund for den nedsatte træningskapacitet (aerobe) har rapporteret abnormiteter i (a) lunges evne til at ilte arterielt blod; (b) hjerte og karsystem for at opfylde kredsløbskravene; og (c) perifere væv til at ekstrahere oxygen. Især er nedsat ventilationseffektivitet, reduceret perifer iltekstraktion, nedsat pulsjustering og lavere anaerob tærskel blevet vist hos T2D-individer sammenlignet med ikke-diabetikere. Derudover viste T2D-patienter neuromuskulær svækkelse med øget muskeltræthed. Vores gruppe har bidraget til at karakterisere den neuromuskulære dysfunktion af T2D ved at vise en reduktion af isometrisk og dynamisk muskelstyrke og udholdenhed.

Årsagerne til den lavere træningskapacitet i den aldrende T2D-befolkning er uklare.

Men på grund af tværsnitsdesignet af de fleste af de eksisterende undersøgelser er årsagerne til den lavere træningskapacitet hos T2D-patienter stadig uklare. På den ene side kan disse personer træne mindre end ikke-diabetikere, som vist af flere rapporter, i overensstemmelse med den kendte rolle af fysisk inaktivitet og stillesiddende adfærd som risikofaktorer for udviklingen af ​​sygdommen. På den anden side kan personer med T2D reagere mindre på træning (nedsat træningsevne) på grund af virkningerne af hyperglykæmi. Disse virkninger omfatter den akutte virkning af dårlig glykæmisk kontrol, med adskillige underskud, der i det mindste delvist kan reversible ved forbedring af HbA1c-niveauer, og de kroniske konsekvenser af hyperglykæmi, med subtile svækkelser i den respiratoriske, kardiorespiratoriske og neuromuskulære funktion, der opstår før begyndelsen af ​​åbenlyse komplikationer, hvis sammenhæng med nedsat træningskapacitet er veletableret. Derudover er en reduktion i VO2-top blevet observeret hos førstegradsslægtninge til T2D-individer versus nøjagtigt matchede kontroller, hvilket tyder på en mulig rolle af den genetiske baggrund, der disponerer for T2D. En anden mekanisme, der kan være involveret i den reducerede træningskapacitet og træningsevne, er den kroniske lavgradige inflammation, der karakteriserer patienter med T2D og det metaboliske syndrom og potentielt modvirket ved at engagere disse personer i træningsprogrammer, som vist af vores gruppe.

Nedsat træningskapacitet og nedsat træningsevne kan betragtes som tidlige markører for aldring, kardiometaboliske lidelser og fysisk handicap. Vurdering af træningskapacitet og dens kardiorespiratoriske og neuromuskulære determinanter kan derfor forudsige uønskede resultater, hjælpe med at designe og implementere personlige træningsinterventioner og tjene som et værktøj til at evaluere effekten af ​​terapeutiske strategier i aldrende mennesker og/eller individer med T2D.

2. MÅL

Dette projekt har til formål at vurdere træningsevnen af ​​patienter med T2D for at afklare:

en. om nedsat træningskapacitet skyldes nedsat respons (træningsevne) eller nedsat tilslutning til træning; b. som er de involverede mekanismer og de respiratoriske, kardiovaskulære, neuromuskulære, inflammatoriske, hormonelle og metaboliske parametre, der forudsiger træningsevne.

3. DESIGN OG METODER

3.1 Design Dette er et enkeltcenter, åbent, longitudinelt interventionsstudie, der sammenligner T2D versus ikke-diabetes individer med titlen "motionskapacitet og TRAinability i Type 2 Diabetes (EXTRA-T2D)".

Deltagerne vil være engageret i:

1. et 6-måneders overvåget aerobic- og styrketræningsprogram for at vurdere respons (og virkningen af ​​glykæmisk kontrol);
2. en 6-måneders opfølgning efter træning, for at vurdere efterlevelse (og mulig effekt af udskoling).

Målinger vil blive udført ved baseline (T0), i slutningen af ​​den 6-måneders træning (T1) og i slutningen af ​​den 6-måneders post-træningsopfølgning (T2).

Ved tilmelding vil deltagerne få udleveret et accelerometer og en aktivitetsdagbog til at overvåge dagligdagens aktiviteter gennem hele 12-måneders perioden. På hvert af disse tidspunkter vil deltagerne få udleveret spørgeskemaerne til vurdering af PA, barrierer for motion, sundhedsrelateret livskvalitet (QoL) og psykisk velvære. De vil derefter blive evalueret for undersøgelsens endepunkter på fire forskellige dage, på dag 1-3 på Exercise Physiology Laboratory ved universitetet i Rom "Foro Italico" og på dag 4 på Sant'Andrea University Hospital (University of Rome "La Sapienza" ").

På dag 1 vil accelerometeret og spørgeskemaerne blive indsamlet, og deltagerne vil gennemgå vurdering af antropometriske parametre og respiratorisk og kardiorespiratorisk funktion i hvile, efterfulgt af en rampe inkrementel cykeltest indtil opgavesvigt for at vurdere udholdenhedstræningskapaciteten som peak power output (PPO ) og ventilatorisk og kardiorespiratorisk funktion som reaktion på træning.

På dag 2 vil rampetesten blive gentaget, som tidligere foreslået, for at adskille daglige variationer inden for deltagerne fra vurderingen af ​​træningsevnen.

På dag 3 vil deltagerne udføre neuromuskulære tests. På dag 4 vil deltagerne gennemgå rutinemæssig biokemisk testning og blodprøvetagning samt hjerte- og muskelmagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) (kun ved T0 og T1).

3.1.1. Deltagere Dette studie vil inkludere 24 patienter med T2D, 12 kvinder og 12 mænd og 24 frivillige, der ikke er diabetikere, der matcher alder og køn, der tjener som kontrolgruppe.

Fravær af komplikationer vil blive vurderet ud fra normalt EKG, carotis og underekstremitet Doppler-ultralyd, fundus oculi, albuminuri, eGFR, vibrationsopfattelsestærskel målt med et biothesiometer. Yderligere kriterier for ikke-diabetiske deltagere er fravær af CVD og nyresygdom, vurderet ud fra normalt EKG, carotis og Doppler-ultralyd i underekstremiteterne, albuminuri og eGFR.

3.1.2. Rekruttering Patienter med T2D vil blive rekrutteret på den ambulante diabetesklinik på Sant'Andrea Universitetshospital (Universitetet i Rom "La Sapienza"). Patienter, der opfylder ovenstående kriterier, vil blive identificeret af diabetologen, bedt om at underskrive en erklæring om informeret samtykke og underkastet en kardiologisk undersøgelse til kardiovaskulær evaluering, herunder et hvile-EKG og, baseret på klinisk vurdering, et ekkokardiogram og/eller et EKG-løbebånd. test, for at opnå tilladelse til deltagelse i forsøget.

De ikke-diabetiske frivillige vil blive rekrutteret blandt ikke-diabetiske patienter, der går på endokrinologisk enhed på Sant'Andrea University Hospital og universitetspersonalet på både Sant'Andrea University Hospital (University of Rome "La Sapienza") og University of Rome " Foro Italico".

3.1.3. Intervention Både T2D-patienter og ikke-diabetikere vil udføre et 6-måneders overvåget træningsprogram i motionscenteret i Center for Sport og Fysisk Træningsmedicin under Instituttet for Roms Universitet "Foro Italico", udstyret med højteknologisk , nye konceptmaskiner doneret af Technogym (Cesena, Italien) til universitetet i Rom "Foro Italico" som et resultat af fælles ansøgning af de to enheder, der er involveret i dette projekt, til en opfordring fra det italienske diabetessamfund.

Programmet vil bestå af 2 sessioner/uge á 75 min hver, bestående af 5 min opvarmning, 30 min udholdenhedsøvelse, 30 min modstandsøvelse, 5 min fleksibilitet og 5 min nedkøling. Træningsbelastningen vil blive overvåget med CR-10 Rating of Perceived Exertion (RPE) skalaen og NASAs opgavebelastningsindeksskala under hver træningssession.

Den 30-minutters udholdenhedstræning vil blive udført på et cykelergometer (Excite Live Run, Technogym S.p.A.), der optager effekt, mens den også måler respirationsfrekvens (fR) og HR med en bærbar enhed (Howdy Senior, ComfTech, Monza, Italien) og RPE. Arbejdshastigheden vil initialt blive sat til 50 % af PPO ved den trinvise test med henblik på en RPE på 5/10 i slutningen af ​​kampen, hvilket giver mulighed for inden for sessionsjusteringer i effektudgangen for at nå dette mål. En submaksimal trinvis test vil også blive udført hver måned for at justere træningsintensiteten og vurdere ændringer i fR, HR eller RPE. Starteffekten vil blive indstillet til 30 W og øget med 10 W hvert min., indtil man når de 85 % af HR-toppen opnået i den eksperimentelle test.

Den 30-minutters modstandsøvelse vil bestå af 8 til 10 øvelser, der involverer store muskelgrupper, inklusive brug af elektronisk styret modstandstræningsmaskine (Biostrength, Technogym), udstyret med sensorer, der muliggør vejledning i realtid af bevægelsesudførelse, måling af maksimal dynamik kraft (1-Repetition maksimum, 1RM), og efter-træning udtrækning af rå mekaniske data. I begyndelsen af ​​træningsprogrammet vil deltagerne udføre 3 sæt af 12 gentagelser ved 60 % af 1RM ved hjælp af benpres, brystpres og low row Biostrength line maskiner. 1RM-testen på de tre maskiner vil blive gentaget hver 2. uge for at ændre 60%-målet tilsvarende.

Hos diabetikere vil de glykæmiske variationer blive overvåget før, under og efter hver træningssession ved hjælp af en glukosemåler for at afgøre, om patienter er klar til at udføre træningssessionen eller har brug for kulhydratintegration eller behandlingsjustering, for at undgå uønskede hændelser under træningen. session og de følgende 6-48 timer (f.eks. hypoglykæmiske hændelser).

3.1.4. Resultatmål Det primære endepunkt er ændring i udholdenhedstræningskapacitet, dvs. PPO. Sekundære endepunkter omfatter ændringer i ventilatoriske, kardiorespiratoriske og neuromuskulære og inflammatoriske parametre. Antropometriske, metaboliske og (kun hos mænd) hormonelle parametre, overholdelse og barrierer for træning, sundhedsrelateret QoL og psykologisk velvære vil også blive vurderet.

Disse resultater vil blive vurderet i hele kohorten for at evaluere den overordnede træningsevne, hos kvinder versus mænd separat, for at vurdere kønsforskelle og i hver enkelt for at identificere patienter i risiko.

3.2. Mål 3.2.1. Primært endepunkt Træningskapaciteten vil blive målt som den PPO, der opnås ved afslutningen af ​​den trinvise rampetest, registreret til nærmeste sekund. Testen vil blive udført på Exercise Physiology Laboratory ved universitetet i Rom "Foro Italico" på et elektromagnetisk bremset cykelergometer (Lode Excalibur Sport, Groningen, Holland). Efter 2 minutters baseline-pedal ved 20 W, øges effekten med 1 W/s (20 W/min) indtil opgavefejl (dvs. manglende evne til at opretholde pedalkadence ved 70 rpm i mere end 10 s). Deltagerne vil blive bedt om at opretholde denne kadence gennem enhver rampetest for at eliminere den potentielt forvirrende effekt af kadence på svar målt med en metabolisk vogn (Quark PFT, Cosmed, Rom, Italien). Træningsevne vil blive målt for enkeltdeltagere som den procentvise forskel fra den gennemsnitlige PPO for de trinvise tests ved T1 og den gennemsnitlige PPO for de to trinvise tests ved T0 (ΔPPO). ΔPPO for både T2D og kontrolgrupper vil derefter blive beregnet og sammenlignet ved at beregne et gennemsnit af ΔPPO af enkelte deltagere i hver gruppe.

3.2.2. Sekundære endepunkter Ventilatorisk funktion

Følgende parametre vil blive målt ved afslutningen af ​​den trinvise rampetest udført på Exercise Physiology Laboratory ved universitetet i Rom "Foro Italico":

1. Respirationsfrekvens (fR);
2. Opfattet anstrengelse og dyspnø, vurderet hvert minut under rampen Den inkrementelle test sammen med ventilatoriske variabler;
3. Ventilationseffektivitet, målt som minutventilation (V̇E) til kuldioxidudgangshældning opnået under trinvis træning;
4. Hvilende lungediffusionskapacitet for carbonmonoxid (DLCO) og relaterede underkomponenter (dvs. pulmonært kapillærvolumen og alveolær kapillærmembrandiffunderende kapacitet);
5. Forceret vital kapacitet og lungefunktion (maksimal ventilatorisk ventilation, pulmonale volumener, maksimalt inspiratorisk tryk og maksimalt eksspiratorisk);
6. Ventilatorisk flow morfologi. Kardiorespiratorisk funktion

Følgende parametre vil blive målt ved afslutningen af ​​den trinvise rampetest udført på Exercise Physiology Laboratory ved universitetet i Rom "Foro Italico":

1. V̇O2peak;
2. Ventilatoriske tærskler (første og anden);
3. Metabolisk effektivitet, som V̇O2-arbejdshastighedshældning;
4. HR- og HR-gendannelse (HRR), beregnet ved at trække HR-værdien 1 min efter testafslutning fra HR-toppen under testen;
5. Iltpuls, som V̇O2/HR-forhold;
6. Blodtryk, målt før, under og efter inkrementel test med en automatisk maskine integreret med stofskiftevognen;
7. HR-variabilitet (HRV), som et indeks for sympatisk og parasympatisk funktion. Neuromuskulær funktion Deltagerne vil udføre forskellige neuromuskulære tests på Exercise Physiology Laboratory ved universitetet i Rom "Foro Italico" for at evaluere den neuromuskulære funktion af knæekstensorerne, mens de måler kraft og HDsEMG-aktivitet af vastus lateralis (VL) og vastus medialis (VM) ) af det dominerende lem. Test af maksimal isometrisk kraft, vedvarende sammentrækninger, trapezformede ændringer i kraft og muskeludholdenhed vil blive udført.

Følgende funktioner vil blive udtrukket:

1. Muskelstyrke og udholdenhed;
2. Neural drift;
3. Kilder til neural drift;
4. Motorenhedens ledningshastighed (MUCV);
5. Muskelfiberledningshastighed (MFCV);
6. Neuromuskulær effektivitet;
7. neuromuskulære manifestationer af træthed;
8. MU rekrutterings- og derekrutteringsstrategier;
9. Tving stabilitet. Hjerte- og muskel-MR Hjerte- og muskel-MR vil blive udført på radiologienheden på Sant'Andrea Universitetshospital (University of Rome "La Sapienza") hos alle deltagere på T0 og T1 kun ved brug af en GE Signa 1.5 Tesla (GE Healthcare, Milano, Italien).

Ved hjerte-MR vil venstre ventrikulære (LV) og højre ventrikulære (RV) billeder blive taget for at opnå mål for:

1. LV og RV masse;
2. endediastoliske og endesystoliske volumener;
3. slagvolumener;
4. udstødningsfraktion;
5. hjerteoutput.

Ved lår-MR vil følgende parametre blive vurderet:

1. muskel tværsnitsareal;
2. intramuskulært fedt;
3. muskeltæthed. Inflammatorisk profilering Følgende cytokiner vil blive analyseret i duplikat ved Institut for Translationel og Præcisionsmedicin ved Universitetet i Rom "La Sapienza" ved multipleks biometrisk ELISA-baseret immunoassay ved hjælp af brugerdefineret assay (Bioplex, Bio-Rad Lab) ved T0, T1 og T2: Interleukin (IL)-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-12p70, interferon (IFN)-y og tumornekrosefaktor (TNF)-a. Serumprøver vil blive analyseret i hovedforskerens laboratorium.

Steroidomi Da aldring og T2DM er forbundet med mandlig hypogonadisme og ændring af hypothalamus-hypofyse-binyreaksen, vil gonadale og binyresteroider blive analyseret i blod- og spytprøver fra mandlige deltagere på T0, T1 og T2 ved Institut for Eksperimentel Medicin i Universitetet i Rom "La Sapienza" ved hjælp af en nyligt valideret intern metode, der er i stand til at vurdere op til 18 steroider samtidigt. Blod- og spytprøver vil blive sendt til Prof. Gianfrilli, Institut for Eksperimentel Medicin, Sapienza Universitetet i Rom, som vil være ansvarlig for disse analyser.

Metaboliske parametre: Fastende glukose, insulin, triglycerider, total-, HDL- og LDL-kolesterol og (kun hos T2D-patienter) HbA1c vil blive vurderet på Laboratory Unit of Sant'Andrea University Hospital (University of Rome "La Sapienza") hos alle deltagere T0, T1 og T2.

Antropometriske parametre: Antropometriske karakteristika (kropsvægt og højde med beregning af BMI, talje- og hofteomkreds med beregning af talje-til-hofte-forhold, talje-til-højde-forhold og A Body Shape Index [ABSI]) og kropssammensætning (af bioimpedansanalyse) vil blive evalueret hos alle deltagere.

Træningsoverholdelse og barrierer: I løbet af den 12 måneder lange forsøgsperiode vil hver deltager få udleveret et håndledsbåret triaksialt accelerometer (GENEActiv, Activinsights, Cambridgeshire, UK) og vil også blive bedt om at registrere daglige aktiviteter ved at udfylde aktivitetsdagbøger. Derudover vil deltagerne blive bedt om at udfylde den italienske version af den korte formular International Physical Activity Questionnaire. Opfattede barrierer for træning vil også blive evalueret ved at bruge spørgeskemaet Selvopfattede barrierer for fysisk aktivitet. Deltagerne vil blive evalueret for sundhedsrelateret QoL og psykologisk velvære af den italienske version af henholdsvis SF-36 Health Survey og WHO-5 spørgeskemaet.

3.3 STATISTISK ANALYSE

En a priori effektanalyse er blevet udført til prøvestørrelseestimering ved hjælp af G*power 3.1.9.2-softwaren. I betragtning af den mangelfulde undersøgelse, der rapporterer forskelle i træningsevne mellem T2D og raske individer, har vi været forsigtige med ikke at overvurdere effektstørrelsen af ​​enhver potentiel forskel i PPO. Derfor er en lille effektstørrelse (dvs. 0,25) blevet taget i betragtning til beregningen sammen med følgende inputoplysninger:

• Statistisk test: ANOVA gentagne målinger, inden for-mellem interaktion;
• a-værdi: 0,05;
• 1-p: 0,8;
• Grupper: 2;
• Mål: 2;
• Korrelation mellem gentagne mål: 0,7. Den resulterende estimerede stikprøvestørrelse var 22 deltagere pr. gruppe, men i betragtning af et frafald på 10 %, vil 24 deltagere pr. gruppe blive rekrutteret.

For at vurdere forskelle i træningskapacitet mellem T2D-patienter og ikke-diabetiske kontroller vil baseline (T0) værdier for det primære endepunkt (PPO) og sekundære endepunkter (ventilatoriske, kardiorespiratoriske og neuromuskulære parametre) blive sammenlignet.

For at vurdere forskelle i træningsevne mellem T2D-patienter og ikke-diabetiske kontroller vil ændring fra baseline (T1-T0) i det primære endepunkt og det sekundære endepunkt blive sammenlignet.

For at vurdere forskelle i adhærens mellem T2D-patienter og ikke-diabetiske kontroller vil ændring fra end-of-training (T2-T1) i det primære endepunkt og sekundære endepunkter blive sammenlignet.

Den uparrede Students t-test eller Mann-Whitney U-testen vil blive brugt til henholdsvis parametriske og ikke-parametriske variable.

Derudover vil univariate korrelationer ved Spearmans rho og multivariable lineære regressionsanalyser blive brugt til at identificere korrelater for ændringer fra baseline i træningskapacitet (dvs. træningsevne).