Capacité d'exercice et aptitude à l'entraînement dans le diabète de type 2 (EXTRA-T2D) (EXTRA-T2D)

Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie liée à l'âge qui est considérée comme une condition de vieillissement accéléré. Elle est en effet associée à une multimorbidité, une fragilité et un handicap physique chez les personnes âgées altérant considérablement la qualité de vie ainsi qu'à une durée de vie réduite en raison de la survenue de complications aiguës et surtout chroniques, dont la plus importante est les maladies cardiovasculaires (MCV). ).

Capacité d'exercice réduite en tant que facteur prédictif des effets indésirables du vieillissement et des maladies liées à l'âge. L'inactivité physique et le comportement sédentaire se sont avérés associés à une augmentation de la morbidité et de la mortalité toutes causes confondues et par MCV dans la population générale et chez les personnes atteintes de diabète. Il a été démontré que la forme cardiorespiratoire et musculaire sont des prédicteurs indépendants de la mort et compensent l'augmentation de l'adiposité, du moins en partie. En particulier, la capacité d'exercice ou la tolérance, c'est-à-dire la quantité maximale d'effort physique qu'un individu peut supporter, s'est avérée prédire la mortalité au-delà des facteurs de risque traditionnels de MCV et a été proposée comme variable pronostique à inclure dans les algorithmes prédictifs chez les personnes vieillissantes asymptomatiques ou dans ceux qui souffrent de troubles chroniques tels que le DT2. Elle peut être évaluée par des tests d'effort cardio-pulmonaire et généralement mesurée en tant que puissance de sortie de pointe (PPO ou travail de pointe) ou consommation d'oxygène de pointe (VO2peak). Bien que dépendant également du patrimoine génétique individuel, le niveau de condition physique/capacité d'exercice est largement déterminé par la quantité d'activité physique (AP), qui est donc fortement recommandée dans la population générale et chez les personnes atteintes de DT2, ainsi que la réduction (et pause) du temps sédentaire, qui exerce des effets néfastes indépendants de l'AP. Chez les patients atteints de DT2, en plus d'offrir des avantages pour la santé globale, l'AP/l'exercice est efficace pour améliorer le contrôle de la glycémie, les facteurs de risque de MCV et le bien-être, comme l'a également montré notre groupe.

Plusieurs études ont montré que les patients atteints de DT2 ont une capacité d'exercice ou une tolérance réduite par rapport aux personnes non diabétiques, bien que d'autres rapports n'aient montré aucun défaut, en particulier si la glycémie est bien contrôlée. Des études portant sur les mécanismes sous-jacents à la capacité d'exercice altérée (aérobie) ont signalé des anomalies dans la capacité (a) des poumons à oxygéner le sang artériel; (b) système cardiaque et vasculaire pour répondre aux besoins circulatoires ; et (c) les tissus périphériques pour extraire l'oxygène. En particulier, une diminution de l'efficacité ventilatoire, une réduction de l'extraction périphérique d'oxygène, une altération de l'ajustement de la fréquence cardiaque et un seuil anaérobie inférieur ont été mis en évidence chez les personnes atteintes de DT2 par rapport aux sujets non diabétiques. De plus, les patients DT2 présentaient une atteinte neuromusculaire avec une fatigabilité musculaire accrue. Notre groupe a contribué à caractériser la dysfonction neuromusculaire du DT2 en montrant une réduction de la force et de l'endurance musculaire isométrique et dynamique.

Les raisons de la plus faible capacité d'exercice dans la population vieillissante de DT2 ne sont pas claires.

Cependant, en raison de la conception transversale de la plupart des études existantes, les raisons de la plus faible capacité d'exercice chez les patients atteints de DT2 ne sont toujours pas claires. D'une part, ces personnes pourraient faire moins d'exercice que les personnes non diabétiques, comme le montrent plusieurs rapports, ce qui concorde avec le rôle connu de l'inactivité physique et du comportement sédentaire comme facteurs de risque pour le développement de la maladie. D'autre part, les personnes atteintes de DT2 pourraient moins réagir à l'entraînement physique (aptitude à l'entraînement réduite), en raison des effets de l'hyperglycémie. Ces effets comprennent l'impact aigu d'un mauvais contrôle glycémique, avec plusieurs déficits au moins partiellement réversibles lors de l'amélioration des taux d'HbA1c, et les conséquences chroniques de l'hyperglycémie, avec des altérations subtiles des fonctions ventilatoire, cardiorespiratoire et neuromusculaire survenant avant l'apparition de complications manifestes, dont la relation avec la capacité d'exercice réduite est bien établie. De plus, une réduction du pic de VO2 a été observée chez des parents au premier degré d'individus DT2 par rapport à des témoins parfaitement appariés, ce qui suggère un rôle possible du fond génétique prédisposant au DT2. Un autre mécanisme qui pourrait être impliqué dans la réduction de la capacité d'exercice et de l'aptitude à l'entraînement est l'inflammation chronique de bas grade caractérisant les patients atteints de DT2 et du syndrome métabolique et potentiellement contrecarrée en engageant ces personnes dans des programmes d'entraînement physique, comme l'a montré notre groupe.

Une capacité d'exercice altérée et une capacité d'entraînement réduite peuvent être considérées comme des marqueurs précoces du vieillissement, des troubles cardiométaboliques et de l'incapacité physique. L'évaluation de la capacité d'exercice et de ses déterminants cardiorespiratoires et neuromusculaires peut donc prédire les résultats indésirables, aider à concevoir et à mettre en œuvre des interventions d'entraînement personnalisées et servir d'outil pour évaluer l'effet des stratégies thérapeutiques chez les personnes vieillissantes et/ou les personnes atteintes de DT2.

2. OBJECTIFS

Ce projet vise à évaluer la capacité d'entraînement des patients atteints de DT2 afin de clarifier :

un. si la capacité d'exercice réduite est due à une réponse altérée (aptitude à l'entraînement) ou à une adhésion réduite à l'entraînement ; b. quels sont les mécanismes impliqués et les paramètres respiratoires, cardiovasculaires, neuromusculaires, inflammatoires, hormonaux et métaboliques prédictifs de l'aptitude à l'entraînement.

3. CONCEPTION ET MÉTHODES

3.1 Conception Il s'agit d'une étude d'intervention longitudinale monocentrique, ouverte, comparant le DT2 à des personnes non diabétiques intitulée « Capacité d'exercice et aptitude à l'exercice dans le diabète de type 2 (EXTRA-T2D) ».

Les participants seront engagés dans :

1. un programme d'entraînement aérobique et musculaire supervisé de 6 mois, pour évaluer la réponse (et l'impact du contrôle glycémique);
2. un suivi post-formation de 6 mois, pour évaluer l'adhésion (et l'éventuel impact du désentraînement).

Les mesures seront effectuées au départ (T0), à la fin de la formation de 6 mois (T1) et à la fin du suivi post-formation de 6 mois (T2).

Lors de l'inscription, les participants recevront un accéléromètre et un journal d'activité pour surveiller les activités de la vie quotidienne tout au long de la période de 12 mois. À chacun de ces moments, les participants recevront les questionnaires d'évaluation de l'AP, des obstacles à l'exercice, de la qualité de vie (QoL) liée à la santé et du bien-être psychologique. Ils seront ensuite évalués pour les critères d'évaluation de l'étude sur quatre jours différents, les jours 1 à 3 au Laboratoire de physiologie de l'exercice de l'Université de Rome "Foro Italico" et le jour 4 à l'hôpital universitaire Sant'Andrea (Université de Rome "La Sapienza ").

Le jour 1, l'accéléromètre et les questionnaires seront collectés et les participants subiront une évaluation des paramètres anthropométriques et de la fonction ventilatoire et cardiorespiratoire au repos, suivie d'un test de cycle incrémentiel en rampe jusqu'à l'échec de la tâche afin d'évaluer la capacité d'exercice d'endurance en tant que puissance de pointe (PPO ) et la fonction ventilatoire et cardiorespiratoire en réponse à l'exercice.

Le jour 2, le test de rampe sera répété, comme suggéré précédemment, afin de séparer la variabilité quotidienne au sein du participant de l'évaluation de la capacité d'entraînement.

Le jour 3, les participants effectueront des tests neuromusculaires. Le jour 4, les participants subiront des tests biochimiques de routine et des prélèvements sanguins ainsi qu'une imagerie par résonance magnétique (IRM) cardiaque et musculaire (à T0 et T1 uniquement).

3.1.1. Participants Cette étude recrutera 24 patients atteints de DT2, 12 femmes et 12 hommes, et 24 volontaires non diabétiques appariés selon l'âge et le sexe servant de groupe témoin.

L'absence de complications sera évaluée sur la base d'un ECG normal, d'une échographie Doppler carotidienne et des membres inférieurs, du fond d'œil, de l'albuminurie, de l'eGFR, du seuil de perception des vibrations mesuré par un biothésiomètre. Les critères supplémentaires pour les participants non diabétiques sont l'absence de maladies cardiovasculaires et rénales, évaluées sur la base d'un ECG normal, d'une échographie Doppler de la carotide et des membres inférieurs, de l'albuminurie et du DFGe.

3.1.2. Recrutement Les patients atteints de DT2 seront recrutés à la clinique ambulatoire du diabète de l'hôpital universitaire Sant'Andrea (Université de Rome "La Sapienza"). Les patients remplissant les critères ci-dessus seront identifiés par le diabétologue, invités à signer une déclaration de consentement éclairé et soumis à un examen cardiologique pour une évaluation cardiovasculaire, comprenant un ECG au repos et, sur la base d'un jugement clinique, un échocardiogramme et/ou un ECG sur tapis roulant. test, pour obtenir l'autorisation de participer à l'essai.

Les volontaires non diabétiques seront recrutés parmi les patients non diabétiques fréquentant l'unité d'endocrinologie de l'hôpital universitaire Sant'Andrea et le personnel universitaire de l'hôpital universitaire Sant'Andrea (Université de Rome "La Sapienza") et de l'Université de Rome " Foro Italique".

3.1.3. Intervention Les patients atteints de DT2 et les témoins non diabétiques effectueront un programme d'entraînement physique supervisé de 6 mois dans le gymnase du Centre de médecine du sport et de l'exercice physique de la Fondation de l'Université de Rome "Foro Italico", équipé d'équipements de haute technologie. , machines de nouveau concept offertes par Technogym (Cesena, Italie) à l'Université de Rome "Foro Italico" à la suite d'une candidature conjointe des deux unités impliquées dans ce projet à un appel de la Société italienne du diabète.

Le programme consistera en 2 séances/semaine de 75 min chacune, comprenant 5 min d'échauffement, 30 min d'exercices d'endurance, 30 min d'exercices de résistance, 5 min de flexibilité et 5 min de récupération. La charge d'entraînement sera surveillée avec l'échelle CR-10 d'évaluation de l'effort perçu (RPE) et l'échelle d'indice de charge de tâche de la NASA pendant chaque séance d'entraînement.

Le combat d'exercice d'endurance de 30 minutes sera effectué sur un vélo ergomètre (Excite Live Run, Technogym S.p.A.) enregistrant la puissance de sortie, tout en mesurant également la fréquence respiratoire (fR) et la FC avec un appareil portable (Howdy Senior, ComfTech, Monza, Italie) et RPE. Le rythme de travail sera initialement fixé à 50 % de la PPO lors du test incrémental visant un RPE de 5/10 à la fin du combat, permettant ainsi des ajustements de la puissance de sortie en cours de séance pour atteindre cet objectif. Un test incrémentiel sous-maximal sera également effectué chaque mois pour ajuster la progression de l'intensité de l'exercice et évaluer les changements de fR, FC ou RPE. La puissance de sortie de démarrage sera fixée à 30 W et augmentée de 10 W toutes les minutes jusqu'à atteindre les 85 % du pic de fréquence cardiaque atteint lors du test expérimental.

Le combat d'exercices de résistance de 30 minutes consistera en 8 à 10 exercices impliquant de grands groupes musculaires, y compris l'utilisation d'une machine d'entraînement en résistance à commande électronique (Biostrength, Technogym), équipée de capteurs permettant de guider en temps réel l'exécution du mouvement, la mesure de la dynamique maximale force (1-Répétition maximum, 1RM), et extraction post-formation des données mécaniques brutes. Au début du programme d'entraînement, les participants effectueront 3 séries de 12 répétitions à 60 % de 1RM en utilisant la presse à jambes, la presse à pectoraux et les machines de la ligne Biostrength à rangée basse. Le test 1RM sur les trois machines sera répété toutes les 2 semaines pour modifier l'objectif de 60 % en conséquence.

Chez les participants diabétiques, les variations glycémiques seront surveillées avant, pendant et après chaque séance d'entraînement, au moyen d'un lecteur de glycémie, pour décider si les patients sont prêts à effectuer la séance d'exercice ou ont besoin d'une intégration des glucides ou d'un ajustement du traitement, afin d'éviter les événements indésirables pendant la session et les 6 à 48 heures suivantes (par exemple, événements hypoglycémiques).

3.1.4. Mesures des résultats Le critère d'évaluation principal est la modification de la capacité d'exercice d'endurance, c'est-à-dire la PPO. Les critères d'évaluation secondaires comprennent les modifications des paramètres ventilatoires, cardiorespiratoires, neuromusculaires et inflammatoires. Les paramètres anthropométriques, métaboliques et (chez les hommes uniquement) hormonaux, l'observance et les obstacles à l'exercice, la qualité de vie liée à la santé et le bien-être psychologique seront également évalués.

Ces résultats seront évalués dans l'ensemble de la cohorte, pour évaluer la capacité d'entraînement globale, chez les femmes par rapport aux hommes séparément, pour évaluer les différences entre les sexes, et chez chaque individu, pour identifier les patients à risque.

3.2. Mesures 3.2.1. Critère d'évaluation principal La capacité d'exercice sera mesurée en tant que PPO atteint à la fin du test progressif de rampe, enregistré à la seconde la plus proche. Le test sera effectué au Laboratoire de Physiologie de l'Exercice de l'Université de Rome "Foro Italico" sur un vélo ergomètre à freinage électromagnétique (Lode Excalibur Sport, Groningen, Pays-Bas). Après 2 min de pédalage de base à 20 W, la puissance de sortie sera augmentée de 1 W/s (20 W/min) jusqu'à l'échec de la tâche (c'est-à-dire l'incapacité à maintenir la cadence de pédalage à 70 tr/min pendant plus de 10 s). Les participants seront invités à maintenir cette cadence tout au long de tout test de rampe afin d'éliminer l'effet potentiellement confondant de la cadence sur les réponses mesurées avec un chariot métabolique (Quark PFT, Cosmed, Rome, Italie). L'aptitude à l'entraînement sera mesurée pour les participants individuels comme la différence en pourcentage entre le PPO moyen des tests progressifs à T1 et le PPO moyen des deux tests progressifs à T0 (ΔPPO). Le ΔPPO des groupes T2D et témoin sera ensuite calculé et comparé en faisant la moyenne des ΔPPO des participants individuels dans chaque groupe.

3.2.2. Critères secondaires Fonction ventilatoire

Les paramètres suivants seront mesurés à la fin du test incrémental de rampe effectué au Laboratoire de physiologie de l'exercice de l'Université de Rome "Foro Italico":

1. Fréquence respiratoire (fR);
2. Effort et dyspnée perçus, évalués toutes les minutes pendant la rampeLe test incrémental ainsi que les variables ventilatoires ;
3. Efficacité ventilatoire, mesurée comme la ventilation minute (V̇E) à la pente de production de dioxyde de carbone obtenue pendant l'exercice supplémentaire ;
4. Capacité de diffusion pulmonaire au repos du monoxyde de carbone (DLCO) et des sous-composants associés (c.-à-d. volume capillaire pulmonaire et capacité de diffusion de la membrane capillaire alvéolaire);
5. Capacité vitale forcée et fonction pulmonaire (ventilation ventilatoire maximale, volumes pulmonaires, pression inspiratoire maximale et expiratoire maximale) ;
6. Morphologie du flux ventilatoire. Fonction cardiorespiratoire

Les paramètres suivants seront mesurés à la fin du test incrémental de rampe effectué au Laboratoire de physiologie de l'exercice de l'Université de Rome "Foro Italico":

1. V̇O2peak ;
2. Seuils ventilatoires (premier et deuxième);
3. Efficacité métabolique, en tant que pente du taux de travail V̇O2 ;
4. HR et récupération HR (HRR), calculées en soustrayant la valeur HR à 1 min après la fin du test du pic HR pendant le test ;
5. Impulsion d'oxygène, en tant que rapport V̇O2/HR ;
6. Tension artérielle, mesurée avant, pendant et après test incrémental avec une machine automatique intégrée au chariot métabolique ;
7. Variabilité HR (HRV), en tant qu'indice de la fonction sympathique et parasympathique. Fonction neuromusculaire Les participants effectueront différents tests neuromusculaires au Laboratoire de physiologie de l'exercice de l'Université de Rome "Foro Italico" pour évaluer de manière exhaustive la fonction neuromusculaire des extenseurs du genou, tout en mesurant la force et l'activité HDsEMG du vaste latéral (VL) et du vaste médial (VM ) du membre dominant. Des tests de force isométrique maximale, de contractions soutenues, de variations trapézoïdales de force et d'endurance musculaire seront effectués.

Les fonctionnalités suivantes seront extraites :

1. Force musculaire et endurance;
2. Commande neurale ;
3. Sources de commande neurale ;
4. Vitesse de conduction de l'unité motrice (MUCV);
5. Vitesse de conduction des fibres musculaires (MFCV);
6. Efficacité neuromusculaire ;
7. manifestations neuromusculaires de fatigue ;
8. les stratégies de recrutement et de dérecrutement de l'UM ;
9. Forcer la stabilité. IRM cardiaque et musculaire L'IRM cardiaque et musculaire sera réalisée à l'unité de radiologie de l'hôpital universitaire Sant'Andrea (Université de Rome "La Sapienza") chez tous les participants à T0 et T1 uniquement à l'aide d'un GE Signa 1.5 Tesla (GE Healthcare, Milan, Italie).

À l'IRM cardiaque, des images ventriculaires gauches (LV) et ventriculaires droites (RV) seront obtenues pour obtenir des mesures de :

1. Masse VG et VD ;
2. volumes télédiastoliques et télésystoliques ;
3. volumes d'éjection systolique ;
4. la fraction d'éjection;
5. débit cardiaque.

À l'IRM de la cuisse, les paramètres suivants seront évalués :

1. section transversale musculaire ;
2. graisse intramusculaire;
3. densité musculaire. Profilage inflammatoire Les cytokines suivantes seront dosées en double au Département de médecine translationnelle et de précision de l'Université de Rome "La Sapienza" par dosage immunologique multiplex biométrique basé sur ELISA, en utilisant un dosage personnalisé (Bioplex, Bio-Rad Lab) à T0, T1 et T2 : interleukine (IL)-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-12p70, interféron (IFN)-γ et facteur de nécrose tumorale (TNF)-α. Les échantillons de sérum seront analysés dans le laboratoire du chercheur principal.

Stéroïdomique Étant donné que le vieillissement et le DT2 sont associés à l'hypogonadisme masculin et à l'altération de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, les stéroïdes gonadiques et surrénaliens seront dosés dans des échantillons sanguins et salivaires de participants masculins à T0, T1 et T2 au Département de médecine expérimentale du Université de Rome "La Sapienza" utilisant une méthodologie interne récemment validée capable d'évaluer jusqu'à 18 stéroïdes simultanément. Des échantillons sanguins et salivaires seront envoyés au Prof. Gianfrilli, Département de médecine expérimentale, Université La Sapienza de Rome, qui sera responsable de ces analyses.

Paramètres métaboliques : la glycémie à jeun, l'insuline, les triglycérides, le cholestérol total, HDL et LDL et (chez les patients atteints de DT2 uniquement) l'HbA1c seront évalués à l'unité de laboratoire de l'hôpital universitaire Sant'Andrea (Université de Rome "La Sapienza") chez tous les participants T0, T1 et T2.

Paramètres anthropométriques : Caractéristiques anthropométriques (poids et taille avec calcul de l'IMC, tour de taille et de hanches avec calcul du rapport taille/hanches, rapport taille/taille et A Body Shape Index [ABSI]) et composition corporelle (par analyse de bioimpédance) seront évalués chez tous les participants.

Adhésion à l'exercice et barrières : Au cours de la période expérimentale de 12 mois, chaque participant recevra un accéléromètre triaxial porté au poignet (GENEActiv, Activinsights, Cambridgeshire, Royaume-Uni) et sera également invité à enregistrer ses activités quotidiennes en remplissant des journaux d'activité. De plus, les participants seront invités à remplir la version italienne du questionnaire abrégé sur l'activité physique internationale. Les obstacles perçus à l'exercice seront également évalués à l'aide du questionnaire sur les obstacles autoévalués à l'activité physique. Les participants seront évalués pour la qualité de vie liée à la santé et le bien-être psychologique par la version italienne de l'enquête sur la santé SF-36 et le questionnaire OMS-5, respectivement.

3.3 ANALYSE STATISTIQUE

Une analyse de puissance a priori a été effectuée pour l'estimation de la taille de l'échantillon, à l'aide du logiciel G*power 3.1.9.2. Étant donné le peu d'études faisant état de différences d'aptitude à l'entraînement entre le DT2 et les individus en bonne santé, nous avons pris soin de ne pas surestimer l'ampleur de l'effet de toute différence potentielle de PPO. Par conséquent, une petite taille d'effet (c'est-à-dire 0,25) a été prise en compte pour le calcul, ainsi que les informations d'entrée suivantes :

• Test statistique : mesures répétées ANOVA, interaction intra-inter ;
• valeur α : 0,05 ;
• 1-β : 0,8 ;
• Groupes : 2 ;
• Mesures : 2 ;
• Corrélation entre mesures répétées : 0,7. La taille de l'échantillon estimé qui en a résulté était de 22 participants par groupe mais, compte tenu d'un abandon de 10 %, 24 participants par groupe seront recrutés.

Pour évaluer les différences de capacité d'exercice entre les patients DT2 et les témoins non diabétiques, les valeurs de base (T0) du critère d'évaluation principal (PPO) et des critères d'évaluation secondaires (paramètres ventilatoires, cardiorespiratoires et neuromusculaires) seront comparées.

Pour évaluer les différences d'aptitude à l'entraînement entre les patients atteints de DT2 et les témoins non diabétiques, la variation par rapport à la ligne de base (T1-T0) du critère d'évaluation principal et des critères d'évaluation secondaires sera comparée.

Pour évaluer les différences d'observance entre les patients DT2 et les témoins non diabétiques, l'évolution depuis la fin de la formation (T2-T1) du critère principal et des critères secondaires sera comparée.

Le test t de Student non apparié ou le test U de Mann-Whitney seront utilisés respectivement pour les variables paramétriques et non paramétriques.

De plus, des corrélations univariées par le rho de Spearman et des analyses de régression linéaire multivariée seront utilisées pour identifier les corrélats de changement par rapport au niveau de référence dans la capacité d'exercice (c'est-à-dire la capacité d'entraînement).