Oefencapaciteit en TRAINbaarheid bij diabetes type 2 (EXTRA-T2D) (EXTRA-T2D)

Diabetes type 2 (T2D) is een aan leeftijd gerelateerde ziekte die wordt beschouwd als een aandoening van versnelde veroudering. Het wordt in feite geassocieerd met multimorbiditeit, kwetsbaarheid en lichamelijke handicaps bij oudere volwassenen, waardoor de kwaliteit van leven aanzienlijk wordt aangetast, en ook met een kortere levensduur als gevolg van het optreden van acute en vooral chronische complicaties, waarvan de belangrijkste cardiovasculaire ziekte (HVZ) is. ).

Verminderde inspanningscapaciteit als voorspeller van nadelige uitkomsten bij veroudering en leeftijdsgerelateerde ziekten. Lichamelijke inactiviteit en sedentair gedrag zijn geassocieerd met verhoogde morbiditeit en mortaliteit door alle oorzaken en HVZ in de algemene bevolking en bij mensen met diabetes. Van zowel cardiorespiratoire conditie als spierfitness is aangetoond dat ze onafhankelijke voorspellers van overlijden zijn en een toename van vetheid compenseren, althans gedeeltelijk. In het bijzonder is aangetoond dat inspanningscapaciteit of tolerantie, d.w.z. de maximale hoeveelheid fysieke inspanning die een individu kan volhouden, mortaliteit voorspelt die verder gaat dan traditionele CVD-risicofactoren en voorgesteld als prognostische variabele om te worden opgenomen in voorspellende algoritmen bij asymptomatisch ouder wordende individuen of in mensen die lijden aan chronische aandoeningen zoals T2D. Het kan worden beoordeeld door middel van cardiopulmonale inspanningstests en wordt meestal gemeten als piekvermogen (PPO of piekwerk) of piekzuurstofverbruik (VO2peak). Hoewel ook afhankelijk van de individuele genetische achtergrond, wordt het niveau van fysieke fitheid/inspanningscapaciteit grotendeels bepaald door de hoeveelheid fysieke activiteit (PA), die daarom sterk wordt aanbevolen in de algemene bevolking en bij mensen met T2D, samen met reductie (en pauze) van sedentaire tijd, die schadelijke effecten uitoefent onafhankelijk van PA. Bij patiënten met T2D levert PA/oefening niet alleen algemene gezondheidsvoordelen op, maar is het ook effectief bij het verbeteren van de glucoseregulatie, CVD-risicofactoren en het welzijn, zoals ook door onze groep is aangetoond.

Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat patiënten met T2D een verminderde inspanningscapaciteit of tolerantie hebben in vergelijking met niet-diabetici, hoewel andere rapporten geen enkel defect aantoonden, vooral als de bloedglucose goed onder controle is. Studies die de mechanismen onderzoeken die ten grondslag liggen aan de verminderde inspanningscapaciteit (aerobe capaciteit) hebben afwijkingen gemeld in het vermogen van (a) longen om arterieel bloed van zuurstof te voorzien; (b) hart- en vaatstelsel om aan de eisen van de bloedsomloop te voldoen; en (c) perifere weefsels om zuurstof te extraheren. Met name verminderde ademhalingsefficiëntie, verminderde perifere zuurstofextractie, verminderde hartslagaanpassing en lagere anaerobe drempel zijn aangetoond bij T2D-individuen in vergelijking met niet-diabetische personen. Bovendien vertoonden T2D-patiënten neuromusculaire stoornissen met verhoogde spiervermoeidheid. Onze groep heeft bijgedragen aan het karakteriseren van de neuromusculaire disfunctie van T2D door een vermindering van isometrische en dynamische spierkracht en uithoudingsvermogen aan te tonen.

De redenen voor de lagere inspanningscapaciteit bij de ouder wordende T2D-populatie zijn onduidelijk.

Vanwege het cross-sectionele ontwerp van de meeste bestaande onderzoeken zijn de redenen voor de lagere inspanningscapaciteit bij T2D-patiënten nog steeds onduidelijk. Aan de ene kant zouden deze individuen minder kunnen bewegen dan niet-diabetes, zoals blijkt uit verschillende rapporten, in overeenstemming met de bekende rol van fysieke inactiviteit en sedentair gedrag als risicofactoren voor de ontwikkeling van de ziekte. Aan de andere kant kunnen mensen met T2D minder reageren op training (verminderde trainbaarheid), vanwege de effecten van hyperglykemie. Deze effecten omvatten de acute impact van slechte glykemische controle, met verschillende tekorten die op zijn minst gedeeltelijk omkeerbaar zijn na verbetering van de HbA1c-waarden, en de chronische gevolgen van hyperglykemie, met subtiele stoornissen in de ventilatoire, cardiorespiratoire en neuromusculaire functie die optreden voorafgaand aan het begin van openlijke complicaties, waarvan de relatie met verminderde inspanningscapaciteit goed ingeburgerd is. Bovendien is een verlaging van de VO2-piek waargenomen bij eerstegraads familieleden van T2D-individuen versus nauwkeurig gematchte controles, wat een mogelijke rol suggereert van de genetische achtergrond die predisponeert voor T2D. Een ander mechanisme dat mogelijk betrokken is bij de verminderde inspanningscapaciteit en trainbaarheid is de chronische laaggradige ontsteking die kenmerkend is voor patiënten met T2D en het metabool syndroom en die mogelijk wordt tegengegaan door deze individuen te betrekken bij trainingsprogramma's, zoals aangetoond door onze groep.

Verminderde inspanningscapaciteit en verminderde trainbaarheid kunnen worden beschouwd als vroege markers van veroudering, cardiometabole stoornissen en lichamelijke handicaps. Het beoordelen van inspanningscapaciteit en de cardiorespiratoire en neuromusculaire determinanten ervan kunnen daarom nadelige uitkomsten voorspellen, helpen bij het ontwerpen en implementeren van gepersonaliseerde trainingsinterventies, en dienen als een hulpmiddel voor het evalueren van het effect van therapeutische strategieën bij ouder wordende mensen en/of personen met T2D.

2. DOELEN

Dit project is gericht op het beoordelen van de trainbaarheid van patiënten met T2D om het volgende te verduidelijken:

A. of verminderde inspanningscapaciteit te wijten is aan een verminderde respons (trainbaarheid) of een verminderde therapietrouw; B. wat de betrokken mechanismen zijn en de respiratoire, cardiovasculaire, neuromusculaire, inflammatoire, hormonale en metabolische parameters die de trainbaarheid voorspellen.

3. ONTWERP EN METHODEN

3.1 Opzet Dit is een single-center, open-label, longitudinaal interventieonderzoek waarin T2D versus niet-diabetische personen worden vergeleken met de titel "EXercise capacity and TRAinability in Type 2 Diabetes (EXTRA-T2D)".

De deelnemers zullen bezig zijn met:

1. een aerobics- en krachttrainingsprogramma van 6 maanden onder toezicht om de respons (en de impact van glykemische controle) te beoordelen;
2. een follow-up na 6 maanden na de training, om therapietrouw (en mogelijke impact van detraining) te beoordelen.

Metingen worden uitgevoerd bij baseline (T0), aan het einde van de training van 6 maanden (T1) en aan het einde van de follow-up van 6 maanden na de training (T2).

Bij inschrijving krijgen deelnemers een versnellingsmeter en een activiteitendagboek om de activiteiten van het dagelijks leven gedurende de gehele periode van 12 maanden bij te houden. Op elk van deze tijdstippen krijgen deelnemers de vragenlijsten voor de beoordeling van PA, belemmeringen voor lichaamsbeweging, gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (QoL) en psychisch welzijn. Ze zullen vervolgens op vier verschillende dagen worden beoordeeld op de studie-eindpunten, op dag 1-3 in het laboratorium voor inspanningsfysiologie van de Universiteit van Rome "Foro Italico" en op dag 4 in het Sant'Andrea Universitair Ziekenhuis (Universiteit van Rome "La Sapienza ").

Op dag 1 worden de versnellingsmeter en vragenlijsten verzameld en ondergaan de deelnemers een beoordeling van antropometrische parameters en ventilatoire en cardiorespiratoire functie in rust, gevolgd door een oplopende incrementele fietstest tot het falen van de taak om het uithoudingsvermogen te beoordelen als piekvermogen (PPO). ) en ventilatoire en cardiorespiratoire functie als reactie op inspanning.

Op dag 2 wordt de ramp-test herhaald, zoals eerder voorgesteld, om de dagelijkse variabiliteit binnen de deelnemer te scheiden van de beoordeling van de trainbaarheid.

Op dag 3 zullen de deelnemers neuromusculaire tests uitvoeren. Op dag 4 ondergaan de deelnemers routinematige biochemische tests en bloedmonsterafname, evenals cardiale en spiermagnetische resonantiebeeldvorming (MRI) (alleen op T0 en T1).

3.1.1. Deelnemers Deze studie zal 24 patiënten met T2D inschrijven, 12 vrouwen en 12 mannen, en 24 qua leeftijd en geslacht gematchte niet-diabetische vrijwilligers die dienen als controlegroep.

Afwezigheid van complicaties zal worden beoordeeld op basis van normaal ECG, halsslagader en Doppler-echografie van de onderste ledematen, fundus oculi, albuminurie, eGFR, trillingswaarnemingsdrempel zoals gemeten door een biothesiometer. Aanvullende criteria voor niet-diabetische deelnemers zijn afwezigheid van HVZ en nierziekte, zoals beoordeeld op basis van normaal ECG, halsslagader en Doppler-echografie van de onderste ledematen, albuminurie en eGFR.

3.1.2. Werving Patiënten met T2D zullen worden geworven in de polikliniek Diabetes van het Sant'Andrea Universitair Ziekenhuis (Universiteit van Rome "La Sapienza"). Patiënten die aan de bovenstaande criteria voldoen, worden geïdentificeerd door de diabetoloog, gevraagd om een ​​verklaring van geïnformeerde toestemming te ondertekenen en onderworpen aan een cardiologisch onderzoek voor cardiovasculaire evaluatie, inclusief een rust-ECG en, op basis van klinisch oordeel, een echocardiogram en/of een ECG-loopband test, om toestemming te krijgen voor deelname aan het onderzoek.

De niet-diabetische vrijwilligers zullen worden geworven onder niet-diabetische patiënten die de afdeling Endocrinologie van het Sant'Andrea Universitair Ziekenhuis bezoeken en het universitaire personeel van zowel het Sant'Andrea Universitair Ziekenhuis (Universiteit van Rome "La Sapienza") als de Universiteit van Rome " Foro Italia".

3.1.3. Interventie Zowel T2D-patiënten als niet-diabetische controles zullen een 6 maanden durend oefentrainingsprogramma onder toezicht uitvoeren in de sportschool van het Centrum voor sport- en lichaamsbewegingsgeneeskunde van de Stichting van de Universiteit van Rome "Foro Italico", uitgerust met hightech , machines met nieuw concept geschonken door Technogym (Cesena, Italië) aan de Universiteit van Rome "Foro Italico" als resultaat van een gezamenlijke aanvraag van de twee eenheden die betrokken zijn bij dit project op een oproep van de Italiaanse Diabetesvereniging.

Het programma bestaat uit 2 sessies/week van elk 75 min, bestaande uit 5 min warming-up, 30 min uithoudingsoefening, 30 min weerstandsoefening, 5 min flexibiliteit en 5 min cooldown. De trainingsbelasting wordt tijdens elke trainingssessie gecontroleerd met de CR-10 Rating of Perceived Exertion (RPE)-schaal en de NASA Task Load Index-schaal.

De duurtraining van 30 minuten wordt uitgevoerd op een fietsergometer (Excite Live Run, Technogym S.p.A.) die het geleverde vermogen registreert, terwijl ook de ademhalingsfrequentie (fR) en HR worden gemeten met een draagbaar apparaat (Howdy Senior, ComfTech, Monza, Italië) en RPE. Het werktempo zal in eerste instantie worden ingesteld op 50% van de PPO bij de incrementele test, waarbij wordt gestreefd naar een RPE van 5/10 aan het einde van het gevecht, waardoor binnen de sessie aanpassingen in het uitgangsvermogen mogelijk zijn om dit doel te bereiken. Er zal ook elke maand een submaximale incrementele test worden uitgevoerd om de voortgang van de trainingsintensiteit aan te passen en veranderingen in fR, HR of RPE te beoordelen. Het startvermogen wordt ingesteld op 30 W en wordt elke minuut met 10 W verhoogd totdat de 85% van de HR-piek wordt bereikt die in de experimentele test is bereikt.

De weerstandsoefening van 30 minuten bestaat uit 8 tot 10 oefeningen waarbij grote spiergroepen betrokken zijn, waaronder het gebruik van een elektronisch gestuurde weerstandstrainingsmachine (Biostrength, Technogym), uitgerust met sensoren die real-time begeleiding van de uitvoering van bewegingen mogelijk maken, meting van de maximale dynamiek kracht (maximaal 1 herhaling, 1RM) en extractie na de training van onbewerkte mechanische gegevens. Aan het begin van het trainingsprogramma voeren de deelnemers 3 sets van 12 herhalingen uit op 60% van 1RM met behulp van de leg press, chest press en low row Biostrength line machines. De 1RM-test op de drie machines wordt elke 2 weken herhaald om het doel van 60% dienovereenkomstig te wijzigen.

Bij diabetische deelnemers zullen glycemische variaties vóór, tijdens en na elke trainingssessie worden gecontroleerd door middel van een glucosemeter, om te beslissen of patiënten klaar zijn om de trainingssessie uit te voeren of koolhydratenintegratie of aanpassing van de behandeling nodig hebben, om bijwerkingen tijdens de trainingssessie te voorkomen. sessie en de volgende 6-48 uur (bijv. hypoglykemische gebeurtenissen).

3.1.4. Uitkomstmaten Het primaire eindpunt is verandering in uithoudingsvermogen, d.w.z. PPO. Secundaire eindpunten omvatten veranderingen in ventilatoire, cardiorespiratoire en neuromusculaire parameters en inflammatoire parameters. Antropometrische, metabole en (alleen bij mannen) hormonale parameters, therapietrouw en belemmeringen voor lichaamsbeweging, gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en psychisch welzijn zullen ook worden beoordeeld.

Deze uitkomsten zullen worden beoordeeld in het hele cohort, om de algehele trainbaarheid te evalueren, bij vrouwen versus mannen afzonderlijk, om sekseverschillen te beoordelen, en bij elk individu om risicopatiënten te identificeren.

3.2. Metingen 3.2.1. Het primaire eindpunt De inspanningscapaciteit wordt gemeten als de PPO die wordt bereikt aan het einde van de incrementele ramp-test, geregistreerd tot op de dichtstbijzijnde seconde. De test zal worden uitgevoerd in het Laboratorium voor Inspanningsfysiologie van de Universiteit van Rome "Foro Italico" op een elektromagnetisch geremde fietsergometer (Lode Excalibur Sport, Groningen, Nederland). Na 2 minuten basislijntrappen bij 20 W, wordt het uitgangsvermogen verhoogd met 1 W/s (20 W/min) totdat de taak mislukt (d.w.z. het onvermogen om de trapfrequentie langer dan 10 s op 70 rpm te houden). Deelnemers wordt gevraagd om deze cadans aan te houden tijdens elke ramp-test om het potentieel verwarrende effect van cadans op reacties gemeten met een metabolische kar te elimineren (Quark PFT, Cosmed, Rome, Italië). De trainbaarheid wordt gemeten voor afzonderlijke deelnemers als het procentuele verschil tussen de gemiddelde PPO van de incrementele tests op T1 en de gemiddelde PPO van de twee incrementele tests op T0 (ΔPPO). De ΔPPO van zowel T2D- als controlegroepen wordt vervolgens berekend en vergeleken door het gemiddelde van ΔPPO van afzonderlijke deelnemers in elke groep te nemen.

3.2.2. Secundaire eindpunten Ventilatiefunctie

De volgende parameters worden gemeten aan het einde van de incrementele ramp-test die wordt uitgevoerd in het laboratorium voor inspanningsfysiologie van de Universiteit van Rome "Foro Italico":

1. Ademhalingsfrequentie (fR);
2. Waargenomen inspanning en kortademigheid, elke minuut beoordeeld tijdens de rampThe incrementele test samen met ademhalingsvariabelen;
3. Beademingsrendement, gemeten als de helling van de minuutventilatie (V̇E) tot kooldioxide-output verkregen tijdens incrementele training;
4. Pulmonale diffusiecapaciteit in rust voor koolmonoxide (DLCO) en gerelateerde subcomponenten (d.w.z. pulmonaal capillair volume en alveolaire capillaire membraan diffusiecapaciteit);
5. Geforceerde vitale capaciteit en longfunctie (maximale beademing, longvolumes, maximale inspiratoire druk en maximale expiratoire);
6. Ademhalingsstroommorfologie. Cardiorespiratoire functie

De volgende parameters worden gemeten aan het einde van de incrementele ramp-test die wordt uitgevoerd in het laboratorium voor inspanningsfysiologie van de Universiteit van Rome "Foro Italico":

1. V̇O2peak;
2. Ventilatiedrempels (eerste en tweede);
3. Metabolische efficiëntie, als V̇O2-work rate slope;
4. HR en HR-herstel (HRR), berekend door de HR-waarde 1 minuut na het einde van de test af te trekken van de HR-piek tijdens de test;
5. Zuurstofpuls, als V̇O2/HR-verhouding;
6. Bloeddruk, gemeten voor, tijdens en na de incrementele test met een automatische machine die is geïntegreerd in de metabole wagen;
7. HR-variabiliteit (HRV), als een index van sympathische en parasympathische functie. Neuromusculaire functie Deelnemers zullen verschillende neuromusculaire tests uitvoeren in het Laboratorium voor Inspanningsfysiologie van de Universiteit van Rome "Foro Italico" om de neuromusculaire functie van de knie-extensoren uitgebreid te evalueren, terwijl ze de kracht en HDsEMG-activiteit van vastus lateralis (VL) en vastus medialis (VM) meten. ) van het dominante ledemaat. Tests van maximale isometrische kracht, aanhoudende contracties, trapeziumveranderingen in kracht en spieruithoudingsvermogen zullen worden uitgevoerd.

De volgende functies worden geëxtraheerd:

1. Spierkracht en uithoudingsvermogen;
2. Neurale aandrijving;
3. Bronnen van neurale aandrijving;
4. Motoreenheid geleidingssnelheid (MUCV);
5. Spiervezelgeleidingssnelheid (MFCV);
6. Neuromusculaire efficiëntie;
7. Neuromusculaire manifestaties van vermoeidheid;
8. MU-strategieën voor rekrutering en derecruitment;
9. Forceer stabiliteit. Hart- en spier-MRI Hart- en spier-MRI zal worden uitgevoerd op de afdeling Radiologie van het Universitair Ziekenhuis Sant'Andrea (Universiteit van Rome "La Sapienza") bij alle deelnemers op T0 en T1, alleen met behulp van een GE Signa 1,5 Tesla (GE Healthcare, Milaan, Italië).

Bij cardiale MRI worden linker ventrikel (LV) en rechter ventrikel (RV) beelden verkregen om metingen te verkrijgen van:

1. LV- en RV-massa;
2. eind-diastolische en eind-systolische volumes;
3. slagvolumes;
4. uitwerpfractie;
5. cardiale output.

Bij dij-MRI worden de volgende parameters beoordeeld:

1. dwarsdoorsnede van de spier;
2. intramusculair vet;
3. spier dichtheid. Ontstekingsprofilering De volgende cytokines zullen in tweevoud worden getest op de afdeling Translationele en Precisiegeneeskunde van de Universiteit van Rome "La Sapienza" door middel van multiplex biometrische ELISA-gebaseerde immunoassay, met behulp van aangepaste assay (Bioplex, Bio-Rad Lab) op T0, T1 en T2: Interleukine (IL)-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-12p70, interferon (IFN)-γ en tumornecrosefactor (TNF)-a. Serummonsters worden geanalyseerd in het laboratorium van de hoofdonderzoeker.

Steroidomics Aangezien veroudering en T2DM geassocieerd zijn met mannelijk hypogonadisme en verandering van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras, zullen gonadale en bijniersteroïden worden getest in bloed- en speekselmonsters van mannelijke deelnemers op T0, T1 en T2 op de afdeling Experimentele Geneeskunde van de Universiteit van Rome "La Sapienza" met behulp van een onlangs gevalideerde interne methodologie die in staat is om tot 18 steroïden tegelijkertijd te beoordelen. Bloed- en speekselmonsters zullen worden verzonden naar prof. Gianfrilli, Afdeling Experimentele Geneeskunde, Sapienza Universiteit van Rome, die verantwoordelijk zal zijn voor deze analyses.

Metabolische parameters: Nuchtere glucose, insuline, triglyceriden, totaal, HDL en LDL-cholesterol en (alleen bij T2D-patiënten) HbA1c zullen bij alle deelnemers worden beoordeeld in de laboratoriumeenheid van het Universitair Ziekenhuis Sant'Andrea (Universiteit van Rome "La Sapienza") T0, T1 en T2.

Antropometrische parameters: antropometrische kenmerken (lichaamsgewicht en lengte met berekening van BMI, taille- en heupomtrek met berekening van taille-tot-heupverhouding, taille-tot-hoogteverhouding en A Body Shape Index [ABSI]) en lichaamssamenstelling (door bio-impedantieanalyse) zal bij alle deelnemers worden geëvalueerd.

Naleving van oefeningen en belemmeringen: tijdens de experimentele periode van 12 maanden krijgt elke deelnemer een op de pols gedragen triaxiale versnellingsmeter (GENEActiv, Activinsights, Cambridgeshire, VK) en wordt ook gevraagd om dagelijkse activiteiten te registreren door activiteitendagboeken in te vullen. Daarnaast wordt de deelnemers gevraagd de Italiaanse versie van de verkorte International Physical Activity Questionnaire in te vullen. Waargenomen belemmeringen voor lichaamsbeweging zullen ook worden geëvalueerd door gebruik te maken van de vragenlijst over zelf waargenomen belemmeringen voor lichaamsbeweging. Deelnemers worden beoordeeld op gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en psychologisch welzijn door respectievelijk de Italiaanse versie van de SF-36 Health Survey en de WHO-5-vragenlijst.

3.3 STATISTISCHE ANALYSE

Er is een a priori power-analyse uitgevoerd voor schatting van de steekproefomvang, met behulp van de G*power 3.1.9.2-software. Gezien het gebrek aan studies die verschillen in trainbaarheid tussen T2D en gezonde individuen rapporteren, zijn we voorzichtig geweest om de effectgrootte van een mogelijk verschil in PPO niet te overschatten. Daarom is voor de berekening rekening gehouden met een kleine effectgrootte (d.w.z. 0,25), samen met de volgende invoerinformatie:

• Statistische test: ANOVA herhaalde metingen, interactie binnen-tussen;
• α-waarde: 0,05;
• 1-β: 0,8;
• Groepen: 2;
• Afmetingen: 2;
• Correlatie tussen herhaalde metingen: 0,7. De resulterende geschatte steekproefomvang was 22 deelnemers per groep, maar rekening houdend met een uitval van 10%, zullen 24 deelnemers per groep worden aangeworven.

Om verschillen in inspanningscapaciteit tussen T2D-patiënten en niet-diabetische controles te beoordelen, zullen basislijnwaarden (T0) van het primaire eindpunt (PPO) en secundaire eindpunten (ventilatoire, cardiorespiratoire en neuromusculaire parameters) worden vergeleken.

Om verschillen in trainbaarheid tussen T2D-patiënten en niet-diabetische controles te beoordelen, zal de verandering ten opzichte van baseline (T1-T0) in het primaire eindpunt en secundaire eindpunten worden vergeleken.

Om de verschillen in therapietrouw tussen T2D-patiënten en niet-diabetische controles te beoordelen, zal de verandering vanaf het einde van de training (T2-T1) in het primaire eindpunt en secundaire eindpunten worden vergeleken.

De ongepaarde Student's t-toets of de Mann-Whitney U-toets wordt gebruikt voor respectievelijk parametrische en niet-parametrische variabelen.

Daarnaast zullen univariate correlaties door Spearman's rho en multivariabele lineaire regressieanalyses worden gebruikt om correlaten van verandering ten opzichte van baseline in inspanningscapaciteit (d.w.z. trainbaarheid) te identificeren.